Liberado el país, fue nombrado vicepresidente de éste y luego desempeñó el mismo cargo por Cundinamarca. En 1821, en el Congreso de Cúcuta, se creó la Gran Colombia, que unía a la Nueva Granada y Venezuela, y Santander fue escogido por la vicepresidencia del nuevo estado. Allí se destacó como peromotor de la educación y fundó varias escuelas y universidades. Hacia 1827 comenzó su desvanecencia política con Bolívar y, una año después, se le sindicó de tomar parte en la conspiración llevada a cabo contra el Libertador, razón por la cual fue confinado durante ocho meses en Cartagena. De aquí pasó a Venezuela, de donde pudo salir hacia Europa. Luego de algunos años de exilio en el Viejo Continente regresó a su patria y fue elegido presidente de la república, cargo que ejerció de 1832 a 1837. Santander se destacó como emnente legsilador y ga sido llamado por ello el Hombre de las Leyes.