Tempus
|
|
Tidskriften
|
tidigare veckor: |
Det låter för bra för att vara sant och det kanske det är. Men sådana läkemedel befinner sig nu i klinisk prövning. Även om de inte skulle bli godkända, i likhet med de flesta läkemedel som tas fram, så innebär utvecklingen ändå en ny optimism bland biologiforskarna om att åldrande inte är något oåterkalleligt, att kroppen har resurser som kan mobiliseras till att motstå sjukdomar och undvika åldersbesvär.
Denna optimism delas dock inte av alla. Utvecklingsbiologer, experter på teorier om åldrandet, har goda skäl att anta att människans livslängd inte kan ändras på något snabbt och enkelt sätt. Men de har blivit förbryllade av experiment med små försöksdjur, som rundmaskar, fruktflugor och möss. Hos alla dessa djur har monogena förändringar medfört märkbara ökningar i livslängd.
När teoretikerna och deras dystra prognoser nu har hamnat i skuggan, åtminstone tillfälligt, försöker experimenterande biologer med gott hopp reda ut den härva av kopplingar som evolutionen spunnit kring näringsintag, fertilitet och livslängd. ”Min tumregel är att ignorera vad utvecklingsbiologerna säger. De försöker ständigt säga åt en vad man inte kan tänka”, anmärkte Gary Ruvkun från Massachusetts General Hospital i juni efter att han gjort en ovanlig upptäckt rörande lång livslängd.
Entusiasmen bland åldrandeforskarna har ökat de senaste åren när två separata spår har kunnat sammanföras: förändring av enstaka gener och den lågkalorikostmodell som kallas caloric restriction, (CR-diet).
Möss på CR-diet får en sammansatt och hälsosam kost, men med 30% mindre kalorier än i en normal kosthållning. Mössen lever 30 till 40% längre än normalt, och den enda uppenbara nackdelen är att de blir mindre fertila.
För människor är det svårt, nästintill omöjligt, att upprätthålla en sådan diet, så detta recept på ett långt liv har fortsatt vara en vetenskaplig kuriositet under flera decennier. Sedan kom upptäckten av monogena förändringar, varav många är involverade i kroppens reglering av tillväxt, energimetabolism och reproduktion. Förändringar i enstaka gener verkar alltså peka på samma biokemiska väga genom vilka CR-dieten förlänger livslängden.
Om biologerna nu bara kunde identifiera dessa vägar så finns det kanske en möjlighet att ta fram läkemedel som aktiverar dessa. Sådana läkemedel skulle i princip kunna ha långtgående verkningar. Möss på CD-diet verkar vara skyddade mot degenerativa sjukdomar, och lever kanske därför längre. Ett enstaka läkemedel som skyddar mot vissa eller alla åldrandets degenerativa sjukdomar skulle tillåta människor att leva friskare, aktivare liv i hög ålder, i sig ett fantastiskt resultat, även om det inte förlängde livslängden som sådan.
De ledande kandidaterna till en sådan roll är medel som kallas sirtuinaktivatorer, som till funktionen möjligen härmar CR-diet, helt eller delvis. Det främsta av dessa medel heter resveratrol, ett ämne som finns, i mycket liten mängd, i druvor och rödvin. Sirtris Pharmaceuticals i Cambridge, Massachusetts utför just nu kliniska prövningar av en särskild form av resveratrol och av andra ämnen bestående av små molekyler som även de aktiverar sirtuin men som kan ges i mycket lägre dos. Resveratrolvarianten och en av de små kemikalierna har godkänts i säkerhetstesterna och testas nu mot diabetes och andra sjukdomar. Food and Drug Administration, USAs livsmedels- och läkemedelsverk godkänner nämligen inte läkemedel mot åldrande eftersom åldrande enligt dem inte är definierat som en sjukdom.
Sirtuinaktivatorerna har en stark vetenskaplig bas. De dök upp som ett förvånande resultat i ett projekt som påbörjades 1991 av Leonard P. Guarente vid Massachusetts Institute of Technology, M.I.T. Detta projekt hade syftet att finna gener som kunde förlänga livslängden på jäst, som är en encellig organism. Tillsammans med David A. Sinclair, nu vid Harvards läkarutbildning, fann han en sådan gen, numer kallad sir-2. Möss och människor visade sig ha motsvarande gener. Dessa kallas sirt-gener, och producerar proteiner som kallas sirtuiner.
Guarente upptäckte sedan att sirtuinerna kan känna av energireserverna i en cell, och aktiveras när reserverna är låga, exakt vad som krävs av ett protein som ska åstadkomma samma effekter som CR-diet. Sinclair och hans kollegor testade en rad kemoikalier för deras förmåga att aktivera sirtuin, och resveratrol hamnade högst på listan. Resveratrol var redan känt som den misstänkta orsaken till den så kallade franska paradoxen, det faktum att fransmännens livslängd ligger mycket högt i en internationell jämförelse, trots att de äter mycket fet mat.
De två forskarna och deras kollegor formulerade följaktligen teorin att CR-dieten fungerar genom att aktivera sirtuin, och att alltså sirtuinaktiverande medel borde ha samma hälsoeffekter.
2004 grundade Sinclair Sirtris tillsammans med Christoph Westphal, en forskningsentreprenör. Det allt större intresset för sirtuin har gjort att Westphal i fjol kunde sälja företaget till GlaxoSmithKline för motsvarande 5 miljarder svenska kronor.
Sinclair säger att ”resultaten av försöken med Sirtris medel är lovande och kommer att publiceras under de kommande månaderna”.
Men trots de lovande resultaten och den starka vetenskapliga basen för sirtuinteorin har det ännu inte bevisats att Sirtris läkemedel kommer att fungera. Den första av många frågor som måste besvaras är huruvida CR-dieten överhuvudtaget fungerar på människor.
Två experter på åldrande, Jan Vijg från Albert Einstein College of Medicine och Judith Campisi från Lawrence Berkeley National Laboratory, hävdade nyligen i tidningen Nature att hela fenomenet med CR-diet skulle kunna vara ett vilseledande resultat som omedvetet framkallats hos laboratoriemöss. Mössen väljs ut för sin snabba reproduktion och ges normalt en kaloririk diet. En lågkaloridiet kanske är mycket mer lik den sorts kosthållning som mössen är anpassade till i det vilda, och därför kanske det förlänger deras livslängd helt enkelt för att det är nyttigare för dem.
”Förlängd livslängd hos modellorganismer kan i viss mån vara en konstruktion”, skrev de. Om CR-diet fungerar alls, så kan det dessutom tänkas ha större effekt för kortlivade organismer som inte behöver bekymra sig om cancer, än för människor. Hoppet om att härma CR med läkemedel ”kan vara en illusion” hävdade de.
Om man nu vill se om livsförlänging genom CR är ett artificiellt resultat hos möss i fångenskap, varför inte testa på vilda möss? Just ett sådant experiment har utförts av Steven N. Austad vid University of Texas. Austad kunde rapportera att CR-diet inte förlängde den genomsnittliga livslängden för vilda möss, vilket tyder på att de tidigare resultaten med labbmöss berodde på experimentsituationen. Men andra har tolkat Austads resultat på annat sätt. Richard A. Miller från University of Michigan menar att den maximala livslängden hos de vilda mössen förlängdes, och att experimentet därför kan ses som en framgång för CR.
Laboratoriemöss är mycket inavlade, och forskarna kan få olika resultat beroende på vilken sort man använder. För att musdatan ska bli vederhäftigare har the National Institute of Aging upprättat ett försök där man testar medel i tre olika labb samtidigt. I den första vändan tester med kandidatämnen som syftar till att sakta ner åldrandet testas extrakt av grönt te och två doser resveratrol.
Resveratroltesterna pågår fortfarande men förra månaden publicerades resultaten för ett annat ämne, det svampdödande medlet rapamycin. Rapamycin har befunnits öka möss livslängd avsevärt, trots att mössen av misstag redan var motsvarande 60 år gamla när experimentet startade.
Rapamycin har inget att göra med CR, såvitt man vet, men denna undersökning ger tydliga bevis för att kemikalier kan förlänga däggdjurs livslängd. Problemet med Rapamycin är att det är starkt immunförsvarsnedsättande. Mössen lever måhända längre men bara i en steril miljö.
Ett annat resultat, direkt kopplat till CR-teorin, kom förra månaden från en studie med rhesusapor på CD-diet, vars resultat man väntat förväntansfullt på under lång tid. Studien leddes av Richard Weindruch vid University of Wisconsin. Rhesusaporna är primater som vi själva och ger därför ett till människor mer överförbart resultat. Svaret blev tvetydigt.
De apor som levt på CD-diet i 20 år hade bättre hälsa än motsvarande normalt fodrade apor, och drabbades i mindre grad av diabetes, cancer och hjärtsjukdomar, vilket tyder på att CD stävjer degenerativa sjukdomar hos primater såväl som gnagare.
Men vad gäller livslängden förlängdes denna enbart om forskarna räknade bort de dödsfall som till synes var orelaterade till åldrande, som t ex under bedövning. Räknades alla dödsfall med såg man ingen signifikant förlängning.
Vissa forskare menar att det är fullt giltigt att ignorera sådana dödsfall. Andra menar att man i musstudierna bara räknar antalet döda möss utan att fråga sig vad de dog av, och att samma förfarande borde följas med aporna, då man aldrig kan vara säker på om ett dödsfall under bedövning kan ha varit åldersrelaterat.
Sinclair menar att efter rapamycin- och rhesustesterna leder de som tror på denna möjlighet på poäng. Han underströk förmågan hos både CD-diet och sirtuin-aktiverande medel att motverka många ålderssjukdomar, åtminstone hos möss. Ett läkemedel som motverkar många mänskliga degenerativa sjukdomar skulle enbart det vara en fantastisk framgång, även utan några livsförlängande effekter.
Måhända är det så att människor redan lever så länge att något läkemedel inte kan göra någon större skillnad. Tack vare lägre barnadödlighet och sjukdomsbekämpning har den förväntade livslängden i i-länderna haft en brant uppåtgående trend de senaste 160 åren. Kvinnors förväntade livslängd vid födseln har ökat från 45 år 1840 till 85 år 2000.
En viktig skillnad bland experter på åldrande är huruvida det finns en inbyggd åldrandetakt. Om det fanns botemedel för alla sjukdomar, vad skulle man då dö av, om alls? Jan Vijg och Judith Campisi menar att det sker en stadig uppbyggnad av skador på DNA och på proteiner som de kollagen- och elastinfibrer som håller samman kroppen. Skador på DNA innebär att regleringen av generna blir mindre precis och dessa allt större avvikelser i regleringen stör stamcellerna som reparerar de olika vävnaderna. Även om alla sjukdomar kunde behandlas så skulle det inbyggda åldrandet fortfarande ha sin gång.
Richard A. Miller menar däremot att ingen tydlig distinktion kan göras mellan sjukdomar och annan ålderssvaghet. ”Allt en läkare kan ta betalt för kallar vi för sjukdomar, men rynkor, grått hår och illamående på morgonen kallar vi inte för sjukdomar.” Miller menar att idén om inbyggt åldrande inte är väldefinierad och att, i motsats till vad utvecklingsbiologerna tror, det kan finnas enkla sätt att ingripa i åldrandeprocessen.
Ur utvecklingsbiologernas perspektiv är livslängden hos varje art anpassad till deras naturliga miljö. Möss lever sällan mer än ett år i det fria, eftersom ugglor, katter och ihjälfrysning är så frekventa faror. Möss med gener som favoriserar lång livslängd favoriseras sällan i det naturliga urvalet. Istället är de möss som får mest avkomma de som lägger resurserna på att föröka sig så tidigt som möjligt.
Om möss hade vingar, enligt denna teori, och kunde undkomma de flesta av sina naturliga fiender, så borde det naturliga urvalet istället favorisera länge livslängd. Och faktiskt är det så att fladdermöss maximala livslängd är tre till fem gånger längre än icke-flygande däggdjur i motsvarande storlek, enligt forskning utförd av Gerald S. Wilkinson vid University of Maryland.
Med detta synsätt är cellerna så robusta att de inte förkortar livslängden. Istället är problemet, speciellt för mer långlivade arter, att hålla dem i schack så att de inte orsakar cancer. Cellerna har inte blockerat evolutionen av riktigt långa livslängder, som till exempel för Rävsvanstallen som kan leva upp till 5 000 år, och vissa djuphavskoraller som lever i över 4 000 år.
Vissa arter verkar vara osårbara. En litet släkte färskvattendjur vid namn hydror, kan regenerera sig själva från nästintill vilken del av kroppen som helst, av allt av döma för att de inte gör skillnad på könsceller och vanliga kroppsceller. Hos människan åldras inte könscellerna, ägg och spermier, bebisarna föds lika gamla oavsett hur gamla deras föräldrar är. Åldrandets ursprung var arbetsdelningen mellan könsceller och kroppsceller i de första flercelliga organismerna.
Denna arbetsdelning gav könscellerna rollen att upprätthålla artens fortlevnad, och tillät kroppscellerna att specialisera sig, till t ex nervceller eller hudceller. Men genom att göra detta blev cellerna förbrukningsvaror. Orsaken till att vi dör, enligt Thomas Kirkwood, en expert på åldrande, är att det kräver konstant ansträngning för att hålla igång kroppscellerna. ”Detta är på längre sikt inte försvarligt, ur det naturliga urvalets perspektiv finns det viktigare saker att göra.”
Det enda som verkar tydligt om livslängden är att den inte är helt fastlagd. Och om den inte är det så kan det faktiskt finnas sätt att förlänga den.
© 2009 TEMPUS/The New York Times
