Die ART-Akupunktur-Studien:
Vorzeitig entblindet ?
Von Dieter Wettig
Chronologie..
English
version .... Rapid
Responses to ART headache study in bmj....II....III..Kopfschmerzstudie..LWS-Studie..The Acupuncture Randomized Trials Study (Back Pain) Was Unblinded Too Early
Ich habe große Zweifel, ob
diese großen und teuren Akupunktur-Studien (ART) handwerklich sauber
durchgeführt wurden:
Bereits vor Studienende der
ART-Studien zur Akupunkturwirkung bei chronischen tiefen Rückenschmerzen,
Gonarthroseschmerzen und Spannungskopfschmerzen kam es anscheinend zu
potentiell entblindenden Veröffentlichungen in Print- und Online-Medien (auch
als Downloads der detaillierten Prüfpläne für jedermann, auch für Probanden).
Dort (1, 2) werden Dutzende eigentlich vor Studienende geheime Punkte
genauestens aufgelistet (12, 13) und in den kostenlos und öffentlich
zugänglichen abstracts (3, 4) wird erklärt, was Kontroll-Akupunkturpunkte sind
(„....minimal acupuncture at non-acupuncture points….
(3)" oder „.... standardized minimal acupuncture....(4)"). Diese
Minimalakupunktur an Nichtakupunkturpunkten oder Standardisierte
Minimalakupunktur wird nachfolgend von mir vereinfachend "Studiendesign
1" genannt. Als Copyright-Datum dieser vier Veröffentlichungen (1,2,3,4) erscheint "August 2003", was mir der
Verlag per e-mail bestätigte („Ende August“).
Eine weitere entblindende Veröffentlichung
in Kurzform erschien in der Zeitschrift "FACT" im Dezember 2003 zur
Gonarthrose-Studie (29). Dort wird mitgeteilt, daß Probanden in der Kontrollgruppe
"Minimalakupunktur" erhielten, was eine entblindende Information ist.
Das Follow-Up in dieser Studie lief jedoch noch während dieser
Veröffentlichung, die problemlos über Fernleihe für jeden Patienten erhältlich
war und ist.
Im Studiendesign der LWS-
und Gonarthrose-Studien (1) wird für diese dreiarmige Multizenterstudien (ein
Arm: „Warteliste, anschließend semi-standardisierte Akupunktur“) ein Follow-Up
von 52 Wochen angegeben. In einer e-mail eines der Autoren von (1) erfuhr ich
am 9.5.05, daß die Rekrutierungen der ART Studien wie folgt abgeschlossen
worden seien:
LWS: Oktober 02
Gon: Jan. 03
Migräne: Jan. 03
Spannungskopfschmerz: Jan. 04.
Daraus kann man schließen,
daß das Follow-Up der LWS-Studie mindestens bis Oktober 2003 und das der Gonarthrose-Studie
mindestens bis Januar 2004 lief, vielleicht noch länger, denn das
Rekrutierungsende ist ja zuweilen nicht gleichzusetzen mit dem Ende des
Screenings oder dem Beginn der Behandlung. Aber auch die (Zwischen-)
Therapieeinschätzung der Studien nach 26 Wochen (1, Seite 188) könnte – je nach
Behandlungsbeginn – vielleicht nach August 2003 stattgefunden haben.
Für die Migräne-Studie wird
eine totale Studiendauer von 28 Wochen angegeben (2, 9). Studienende war
demnach 7 Monate oder mehr nach Januar 2003, mithin August 2003 oder später.
Vom genauen Studienende hängt es ab, ob Entblindung stattgefunden haben könnte.
Bei dem genannten Rekrutierungsende läge das Therapieende der
Spannungskopfschmerzstudie etwa ein volles Jahr oder länger nach dem Veröffentlichungszeitpunkt
aller Studienplandetails. Studienkoordinator Willich sprach am 15.3.2002 für
alle 4 ART-Studien von einer Nachbeobachtungsdauer von 12 Monaten (5).
Was bei einem gestochen
wurde, sieht man ja als Patient oft auch zuhause noch auf der Haut - und ob
tief oder oberflächlich (minimal) gestochen wurde, sieht jeder i. d. R. durch
bloßes Hinschauen. Genaue Abbildungen der Lage echter Akupunkturpunkte zum
Vergleichen findet man kostenlos im Internet (11). Dadurch wurden aufmerksame
Probanden ab August 2003 in die Lage versetzt herauszufinden, ob sie an
Akupunkturpunkten oder Nichtakupunkturpunkten ("non-acupuncture
points") gestochen worden waren, woraus sich dann ihre
Gruppenzugehörigkeit (Akupunktur- oder Minimalakupunkturgruppe) ergab (=mögliche
Entblindung). Ob man an Akupunkturpunkten oder Minimalakupunkturpunkten
gestochen wurde, durfte den Probanden aber auf keinen Fall vor Ablauf der
Studie offenbart werden, schließlich ging es ja um eine Blindstudie und
Entblindung könnte das Resultat der Nachbefragungen bedeutsam verändert haben ! Zudem durften auch manche Patienten teilnehmen, die
bereits Akupunkturvorerfahrung hatten (Ausschluss-Kriterium: U.a. falls die
letzte Sitzung nicht länger als 12 Monate zurück lag) und deswegen vielleicht ohne
Mühe erkennen konnten, wohin der Hase läuft.
In der Kontrollgruppe hätte
man theoretisch aber auch "richtige und tief gestochene", aber nicht
indizierte Akupunkturpunkte (mögliches Studiendesign 2), Scheinakupunktur (8)
(auch an "richtigen und indizierten" Punkten (mögliches Studiendesign
3) nehmen können oder auch an Nicht-Akupunkturpunkten tief stechen können
(mögliches Studiendesign 4).
Die Öffentlichkeit konnte
also August 2003 erfahren, daß „Studiendesign 1“ für die ART-Studien gewählt
wurde und die Designs 2, 3 oder 4 für diese Studie nicht in Frage kamen. Ist
das nicht so, als hätte man bei einer großen Medikamentenprüfung der
Öffentlichkeit noch vor Studienende mitgeteilt, daß die Plazebotabletten im
Gegensatz zu Verumtabletten nur klein und flach sind ?
Einen wissenschaftlichen Benefit hat die entblindende Vorabveröffentlichung
überhaupt nicht gehabt und ist auch völlig unüblich, ja obsolet
! Vielmehr ist eine erfolgreiche Verblindung eine Erfolgsvoraussetzung
für Blindstudien:
"Success of blinding is
a fundamental issue in many clinical trials. The validity of a trial may
be questioned if this important assumption is violated."
.... Eine Entblindungsfrage, so fern Probanden und Auswertern gestellt,
kann wohl nicht mehr sinnvoll ausgewertet werden, wenn vor Studienende der
Prüfplan öffentlich wurde: "A fundamental assumption for this method
("Assessment of blinding in clinical trials") to be valid is that
participants who answer DK ("Don`t know") are truly uncertain about
their treatment assignment, not just giving a socially acceptable answer. This assumption cannot be verified in
the absence of any supporting information from people who answer DK" (22).
Alle Hervorhebungen durch den Autor des
vorliegenden Artikels.
“Although the definition of double blind varies, we
consider a trial to be double blind when the patient, investigators, and
outcome assessors are unaware of the patient's assigned treatment throughout
the conduct of the trial.2 Placebos are commonly used äs an inactive
treatment to achieve double blinding, especially when no existing effective
treatment is available….
Because
of the importance of the success of blinding, the Consolidated Standards for
Reporting of Trials (CONSORT) Group has explicitiy incorporated the issue. Section
l l(b) of the CONSORT Statement states that the
success of blinding is to be reported in the publication….
It is not sufficient that trials describe themselves
äs double blind. It is also important that the efficacy of the blinding is
actually assessed, and an assessment of the face validity of the double
blinding is needed. To assess the reporting and success of double blinding, we
chose a random sample of randomised, placebo controlled trials from leading
Journals in general medicine and psychiatry. Although we have focussed on
placebo controlled trials, the issues discussed also arise in double blind
trials with active controls….
Unsuccessful
double blinding results in a differentail bias of effect measrues….
We would like to see item ll(b)
of CONSÖRT revised to require the assessment of blinding for all double blind randomised
trials. Trialists have an ethical responsibility to justify the use of a
placebo for blinding purposes in their research protocol and informed consent
procedures. Thus, it seems reason-able to suggest that an assessment of the
success of blinding is necessary. If blinding is not assessed, we may delude
ourselves äs to exactly what information we gain frorn incorporaüng a placebo
comparison. The types of trials that will particularly benefit are trials with
subjective outcomes or outcomes reported by patients (for example, quality of
life Instruments), or trials where the side effects are well known. The lack of
successful blinding can bias observed estimates of effecL Although
this bias is differential, its direction may not be easily ascertained.
We believe that trialists need to report a minimum
set of information. This includes the counts of all patients allocated to each
treatment; the counts of patients who guess treatment assignment by the group
to which they were allocated; the counts of correct guesses and of those who
are undecided; the analytical methods and results used to assess success of
blinding; and the author's Interpretation of the efficacy of blinding and the
effect on study results.
Trialists and editors need to make a concerted effort
to incorporate, report, and publish information about the success of blinding
and its potential effect on study results. We need evidence before we can
assert that assay sensitivity exists in randomised, double blind, placebo
controlled trials….” (Turning a blind eye: the success of blinding reported in
a random sample of randomized, placebo controlled trials, Fergusson D et al,
BMJ, Vol. 328, 21 Febr 2004, p 432-4)
Verschiedene Arbeiten setzen sich mit der Problematik
von Blindstudien auseinander, bei denen Probanden ihr
zutreffende Gruppenzugehörigkeit etwas besser als rein zufällig
bestimmten. Meist waren Medikamente im Einsatz, deren Wirkung offenbar in
Einzelfällen eher "gespürt" werden konnte als beim Plazebo: z. B.
Appetithemmer oder orale, nasale oder transcutane Nikotinersatztherapie. Die
Arbeiten versuchen dann statistische Methoden anzuwenden, um diesen Effekt des
überzufällig guten Ratens zu korrigieren (24, 25). Wichtig ist aber, daß eben
keinerlei vorzeitige Veröffentlichungen des Designs in Print- oder Onlinemedien
erfolgten: Es ging nur um die statistische Korrektur des überzufällig guten
Ratens, nicht um das durch die Studienleitung den Probanden mitgeteilte WISSEN
über die korrekte Gruppenzugehörigkeit! Derart wissentlich entblindete
Probanden, die trotzdem weiter an der Studie teilnahmen, werden auf die
Entblindungsfrage nicht unbedingt wahrheitsgemäß geantwortet haben. Jegliche
statistische Methoden können also eine tatsächlich öffentlich entblindete
Studie nie mehr "heilen". Oder wollen Sie die Entblindungsfrage unter
Verhörbedingungen am Lügendektor stellen ?
Auch die im "British Medical
Journal" vor kurzem erschienene kritische Beurteilung der Erforschung von
Akupunktur mit RCT’s unterstreicht die immense Bedeutung, die einer intakten
Verblindung zukommt, da eine vorgetäuschte Akupunktur, also Sham-Akupunktur, in
der Wirksamkeit nicht nur unspezifisch ist, und folglich auch nicht einem
idealen Plazebo entspricht (26).
Der von einem anonymen Autor der GCP
Information Hotline (27) vorgetragene, vergleichsweise kleine, Fall,
illustriert sehr schön, welche immensen Bemühungen normalerweise gemacht
werden, um die Verblindung einer Studie mit allen nur denkbaren Möglichkeiten
bis zum Studienende vollumfänglich zu schützen. Folgende Forderungen wurden
schon bei diesem kleinen und eher unbedeutenden Vorfall erhoben:
1. Keep
blind for as long as possible.
2. Tell
as few people as possible.
3. Keep
full records.
4. Make
all assessments as blind as possible.
5. Write
up a report and highlight decisions or codings that could be biased.
6. Always
try to have an independent safety commitee and a separate drug safety
department.
Übersicht zur Problematik von Blindstudien
und der vorzeitigen Entblindung: (23).
Devereaux et al. (2002) (6) schreiben: "When unblinded,
participants may introduce bias through use of other effective interventions,
differential reporting of symptoms, psychological or biological effects of
receiving a placebo (although recent studies show conflicting evidence), or
dropping out. .... "
Und genau das könnte bei den ART-Studien stattgefunden haben:
a. Patienten, die wussten, dass sie nur oberflächlich gestochen wurden,
hatten weniger Angst vor Nebenwirkungen, Nadelschmerz, Hämatomen etc. und
konnten besser entspannen, was bekanntlich schmerzlindernd wirken kann.
b. Patienten wären durch mögliche vorzeitige Entblindung in ihren
Ansichten und Wertungen zur Therapie beeinflußt worden oder könnten frustriert
über die Minimalbehandlung verstärkt weitere Behandlungen in der
Follow-Up-Phase hinzu genommen haben (KG, NSAR, Fango,
Massage, Gymnastik, andere Arztbehandlungen), ohne jemandem etwas zu verraten.
c. Patienten, die von ihrer Verumakupunktur wussten, hätten vielleicht
„beruhigt“ nichts weiter getan und nur das Studienende fast therapielos
abgewartet. Das könnte aber den scheinbaren Behandlungserfolg in der
Minimalakupunkturgruppe am Ende des Follow-Up verstärkt haben.
d. Alle diese Patienten hätten m. E. auch wenig Interesse eine
Entblindungsfrage wahrheitsgemäß zu beantworten, sondern würden bei der Antwort
eher mogeln. Das wäre auch eine Erklärung für den von einigen Autoren
vermissten bedeutsamen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Verum- und
Minimalakupunktur.
Diese Original-Arbeiten
(1,2) konnten für einige Euro downgeloadet werden und waren und sind in fast
allen deutschen Bibliotheken mehr oder weniger kostenlos per Fernleihe
erhältlich und wurden auch ausgeliehen (7). Suchmaschinen halfen beim leichten
Auffinden (14-21).
Deshalb scheint mir mit den
o.g. ART-Studien (1, 2) hauptsächlich der Unterschied zwischen ärztlicher
Zuwendung (Verum- oder Minimal-Akupunktur) und der (wahrscheinlich weniger
„exotischen“ und ggf. selteneren) Zuwendung während der (Wartezeit) Warteliste
geprüft worden zu sein.
Alle Praxen, bei denen
zumindest ein Proband von Entblindung betroffen sein könnte, sollten deshalb in
toto aus der Auswertung herausgenommen werden, denn es scheint mir
grundsätzlich ausgeschlossen, einzelne randomisierte Patienten aus einer Studie
auszuschließen. Möglich ist es jedoch bei zentrumsweiser Randomisierung, alle
Patienten eines Prüfzentrums (z. B. auf Grund potentieller Entblindung)
komplett auszuschließen, damit sind dann keine statistischen Verzerrungen zu
erwarten.
Bei der zu
erwartenden GBA-Entscheidung für die Aufnahme der Akupunktur in den deutschen
EBM2000plus und der nachfolgenden Punktebewertung dieser neuen Leistung durch
den Bewertungsausschuß könnte das dazu führen, daß die Punktzahl sehr niedrig
angesetzt wird mit dem Argument, daß es mehr oder weniger egal ist, wohin und
wie man sticht, dies also auch keiner besonderen Kenntnisse bedürfe, mithin
billig von jeder Ärztin, jedem Arzt, durchgeführt werden könnte. Der seriösen
Akupunktur würde dadurch möglicherweise mithin gerade durch die ART-Studien
enormer Schaden entstehen können.
Dr. med. Dieter Wettig -
Facharzt für Allgemeinmedizin
Erlkönigweg 8 - 65199 Wiesbaden-Dotzheim
www.wettig.de
Literatur:
1. Brinkhaus B, Becker-Witt C,
Jena S, Linde K, Streng A, Wagenpfeil S, Irnich D, Hummelsberger J, Melchart D,
Willich SN:
Acupuncture Randomized Trials (ART) in Patients with Chronic Low Back Pain and
Osteoarthritis of the Knee - Design and Protocols.
Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd
2003;10:185-191 (DOI: 10.1159/000073474).
Download für 25 US $ für jeden, auch für
Probanden, unter:
http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowPDF&ProduktNr=224242&Ausgabe=229609&ArtikelNr=73474&filename=73474.pdf .
2. Melchart D, Linde K, Streng A, Reitmayr S, Hoppe A, Brinkhaus B, Becker-Witt
C, Wagenpfeil S, Pfaffenrath V, Hammes M, Willich SN, Weidenhammer W:
Acupuncture Randomized Trials (ART) in Patients with Migraine or Tension-Type Headache
- Design and Protocols.
Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd
2003;10:179-184 (DOI: 10.1159/000073473).
Download für 25 US $ für jeden, auch für
Probanden, unter: http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowPDF&ProduktNr=224242&Ausgabe=229609&ArtikelNr=73473&filename=73473.pdf .
Summary
“….Background: We report on the study design and protocols of two
randomized controlled trials (Acupuncture Randomized Trials = ART) that
investigate the efficacy of acupuncture in the treatment of chronic low back pain and osteoarthritis
of the knee, respectively. Objective: To investigate whether
acupuncture is more efficacious than (a) no treatment or (b) minimal
acupuncture in the treatment of low back pain and osteoarthritis. Design: Two
randomized, controlled, multicenter trials with three treatment arms and a total follow-up time of 52 weeks.
Setting: 30 practitioners and outpatient units in
Copyright © 2003 S. Karger
GmbH, Freiburg. (Alle Hervorhebungen durch Wettig)
Summary
“….Background and Objective: We report the design and essentials of the
protocols of two Acupuncture Randomized Trials (ART) investigating whether
acupuncture is more efficacious than no treatment and minimal acupuncture in
the interval treatment of migraine
and tension-type headache. Design: Randomized controlled multicenter
trials with three treatment arms and a
total observation period of 28 weeks. …. Interventions: Patients are
randomly assigned to receive either (1) semi-standardized acupuncture (150
patients), (2) standardized minimal
acupuncture (75 patients), or (3) no interval treatment for 12 weeks
followed by semi-standardized acupuncture (75 patients, waiting list control).
Acupuncture treatment consists of 12 sessions per patient over a period of 8
weeks. Main Outcome Measure: Main outcome measure in the migraine trial is the
difference between the number of days with headache of moderate or severe
intensity during the 4 weeks before randomization and weeks 9 to 12 after
randomization. ….”
Copyright © 2003 S. Karger
GmbH, Freiburg. (Alle Hervorhebungen durch Wettig)
5. http://www.charite.de/mediamed/02/12_02.htm
„….Im dritten Teil, ART
(Acupuncture Randomised Trial) genannt, kooperiert die Charité mit dem „Zentrum
für naturkundliche Forschung“ am Klinikum rechts der Isar der Technischen
Universität München unter Leitung von Dr. Dieter Melchart. Insgesamt werden
1.200 Patienten mit Migräne,
Spannungskopfschmerzen, Kniegelenksarthrose und muskulär bedingten Schmerzen im
Bereich der Lendenwirbelsäule untersucht. In dieser dreiarmigen Studie,
für die ca. 50 besonders qualifizierte Ärzte und Prüfzentren eigens ausgewählt
wurden, werden zwei unterschiedliche Akupunkturformen miteinander verglichen
und die Ergebnisse dieser Behandlung derjenigen einer Gruppe gegenüber
gestellt, die erst nach acht Wochen Akupunktur erhalten (Wartelistengruppe). In
einer anschließenden Fragebogenaktion werden Schmerzstärke und –art,
Lebensqualität und Funktion, Medikamentenbedarf und unerwünschte Wirkungen
erfasst. Die Nachbeobachtung dauert
12 Monate. (Alle
Hervorhebungen durch Wettig)
….
Kontaktadresse:
Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie
Direktor: Prof. Dr. Stefan N. Willich
|
Telefonnummer: |
030 450 529 002 |
„
Copyright: http://www.charite.de/mediamed/02/12_02.htm
6. Deveraux PJ, Bhandari M, Montori VM, Manns BJ, Ghall WA, Guyatt GH,
Double blind, you have been voted off the island!.
7. Als Beispiele:
Ausleihscheine der Hessischen Landesbibliothek:
a) https://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/fernleihe1.jpg
b) https://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/fernleihe2.jpg
8. Streitberger et al.: Randomised clinical trial comparing the effects
of acupuncture and a newly designed placebo needle in rotator cuff tendinitis,
Pain, Vol. 83 (2), p: 235-41 erhältlich auch unter:
9. Acupuncture for Patients With Migraine
A Randomized Controlled Trial
JAMA. 2005;293:2118-2125. Erhältlich als
Pay-per-view unter www.jama.com für 12 $.
10. FAZ (11.5.2005) : http://www.faz.net/s/Rub7F74ED2FDF2B439794CC2D664921E7FF/Doc~E585EFEEA328E4B39AD31CF9E99D16927~ATpl~Ecommon~Scontent.html
11. http://www.acuxo.com/meridianPictures.asp?point=PC1&meridian=Pericardium
Auszüge aus den detaillierten
Punktenennungen, die eigentlich bis zum Studienende geheim bleiben sollten(
Unkenntlichmachungen durch Wettig. Copyright bei (1, 2)):
12.
https://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/punkte1.jpg
13.
https://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/punkte2.jpg
Suchmaschinen wie google oder
Literaturkataloge brachten und bringen die relevanten Informationen jedem
interessierten Patienten nahe, mittlerweile auch die Resultate (editiert und
gekürzt von Wettig. 14 - 20):
14. 1 ..
15. 2
.. 16. 3
.. 17. 4
.. 18. 5
.. 19. 6
.. 20. 7
21. Zum denkbaren Argument, daß eine
vorzeitige Entblindung schon durch die damalige Zwangsveröffentlichung dieser
Studien im Bundesanzeiger stattgefunden haben könnte, ist zu entgegnen, daß ich
im www.ebundesanzeiger.de dazu überhaupt nichts gefunden habe!
22. Bang,
H. et al., Assessment of blinding in clinical trials, Controlled Clinical
Trials 25 (2004) 143-56.
23. https://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/Zur_Problematik_von_Blind.htm
24. Chow
SC et al., Analysis of clinical data with breached blindness. Statistics in Medicine. 23 (8) 1185-93, 2004 Apr 30.
25.
Mooney M et al., The blind spot in the nicotine replacement therapy literature
assessment. Addictive Behaviors. 29
(4) 673-84, 2004 June.
26. BMJ: 2005 ;330:1202-1205 (21 May), doi:10.1136/bmj.330.7501.1202
27. GCP-Hotline
28. Z Orthop 2003; 141, S1-S176,
O21-9: Willich et al: Effektivität von Akupunktur bei ....
29. FACT, December 2003 8 (4):
Willich et al: Efficacy of acupuncture....
