Die
GERAC-Gonarthrose-Studie
Wurden
Patienten und Telefoninterviewer vorzeitig entblindet ?
..Chronologie
English
version- - - - Artikel in "Der Schmerz" Langfassung
- Ich habe große Zweifel, ob diese Multi-Millionen-Euro
Gonarthrose-Doppel-Blind-Studie handwerklich sauber durchgeführt wurde:
- Die Einbringung (Screening) von Patienten wurde am 27.2.2004
gestoppt, so dass die Studie mit einem Nachlauf von einem halben Jahr oder
länger etwa Ende 2004 beendet wurde. Vor diesem Studienende war
erstaunlicherweise der Entwurf des Masterplans V9.0BK der
Gonarthrosestudie in einer nicht finalen Fassung für jeden - auch für die
zu verblindenden Patienten und zu verblindenden Telefoninterviewer - von
der Gerac-Seite www.gerac.de frei
abrufbar. Er nannte sich dort "Leitfaden der Studie herunterladen –
Word Format 411 kb" (1).
·
Dort (1) wurde unter Punkt 9 erklärt, was
Kontroll-Akupunkturpunkte sind ("Die Scheinakupunktur wird für jede
Indikation einzeln festgelegt. Hier erfolgen Nadelungen an Nicht-Akupunktur-Punkten
(Sham-Akupunktur).") (Nachfolgend „Studiendesign 1“ genannt). (Alle
Unterstreichungen durch mich).
·
Im Aufklärungsbogen für Patienten war das anders (und m. E. korrekt)
formuliert: "....mit einer anderen,
unspezifischen, für diese Studie entwickelten Akupunktur....".
·
Was bei einem gestochen wurde, sieht man ja oft auch zuhause noch auf der
Haut - und ob tief oder oberflächlich gestochen wurde, sieht jeder i. d. R.
durch bloßes Hinschauen. Genaue Abbildungen der Lage echter Akupunkturpunkte
zum Vergleichen findet man kostenlos im Internet (2). Dadurch wurden Probanden
in die Lage versetzt herauszufinden, ob sie an Akupunkturpunkten oder Nichtakupunkturpunkten
gestochen worden waren, woraus sich dann ihre Gruppenzugehörigkeit (Verum- oder
Shamakupunkturgruppe) ergab (=mögliche Entblindung). Ob man an
Akupunkturpunkten oder Nichtakupunkturpunkten gestochen wurde, durfte
den Probanden aber auf keinen Fall von Anfang an offenbart werden, schließlich
ging es um eine Blindstudie !
·
In der Kontrollgruppe hätte man theoretisch aber auch
"richtige", aber nicht indizierte Akupunkturpunkte (mögliches
Studiendesign 2), Scheinakupunktur (3) (auch an "richtigen und
indizierten" Punkten (mögliches Studiendesign 3) nehmen können oder auch
an Nicht-Akupunkturpunkten tief stechen können (mögliches Studiendesign
4).
·
Beunruhigend finde ich aber auch die Informationen, die im Deutschen
Ärzteblatt (DÄ) im Juni 2002 auch dem Laienpublikum ohne besondere
Zugangseinschränkung im Internet frei zugänglich gemacht wurden und die
potentiell entblindend wirken konnten:
·
"....In der Sham-Akupunktur werden Nadeln oberflächlich
an definierten Nichtakupunkturpunkten gesetzt...."(Trampisch et
al., 4). Das DÄ hat eine riesige Auflage von etwa 370.000 Exemplaren pro Woche,
die Online-Ausgabe hat etwa 2.080.000 Pageimpressions pro Monat. Die
Öffentlichkeit konnte auch hierdurch wieder erfahren, daß „Studiendesign 1“ für
die GERAC-Gonarthrose-Studie gewählt wurde und die Designs 2, 3 oder 4 für
diese Studie nicht in Frage kamen. Ist das nicht so, als hätte man bei einer
großen Medikamentenprüfung der Öffentlichkeit vorher mitgeteilt, daß die
Plazebotabletten im Gegensatz zu Verumtabletten nur klein und flach sind ?
·
Das halte ich für einen schwerwiegenden systematischen Fehler, den man
auch nicht durch Nachbefragen (sog. Entblindungsfrage) heilen kann, denn wer
will schon wissen, ob entblindete Patienten beim Nachfragen wirklich noch
unbeeinflußt antworten ? Den
Telefoninterviewern wurde laut (5) anscheinend keine Entblindungsfrage
gestellt.
·
Devereaux et al. (2002) (6)
schreiben: "When unblinded, participants may introduce bias through use of
other effective interventions, differential reporting of symptoms,
psychological or biological effects of receiving a placebo (although recent studies
show conflicting evidence), or dropping out. .... ").
·
Und genau das könnte bei der Gonarthrosestudie stattgefunden haben:
Patienten wären durch mögliche vorzeitige Entblindung in ihren Ansichten und
Wertungen zur Therapie beeinflußt worden oder könnten frustriert über die
(Sham-) Plazebobehandlung weitere Behandlungen hinzu genommen
haben (KG, NSAR, Fango, Massage, Gymnastik, andere Arztbehandlungen), ohne
jemandem etwas zu verraten. Das könnte aber den Behandlungserfolg in der
Plazebogruppe verstärkt haben. Diese Patienten hätten m. E. auch wenig
Interesse die Entblindungsfrage wahrheitsgemäß zu beantworten, sondern würden
bei der Antwort eher mogeln. Das wäre auch eine Erklärung für den von einigen
Autoren vermißten bedeutsamen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den
beiden Akupunkturgruppen.
- Auch die Abteilung für Medizinische Informatik,
Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum hatte auf ihrer
Website vor Studienende einen ungeschützten, frei zugänglichen Link
(7) angebracht, der direkt zum Gonarthrose-Studienplan V4.2 in einer nicht
finalen Fassung führte. Dort gibt Kapitel 4 Auskunft,
daß in der Shamgruppe Nicht-Akupunkturpunkte zum Einatz kommen.
- Patienten aus der Gonarthrose-Kontrollgruppe, die nun durch o.g.
Lektüre evtl. wußten, daß sie nicht richtig (nach Verumart), sondern nur
oberflächlich gestochen wurden, konnten aber auch weniger Angst vor
Nadelschmerz, Blutung oder Verletzung haben. Entblindete Patienten konnten
deshalb bei der Sham-Behandlung entspannter und angstfreier bleiben, was
ja schmerzlindernd wirken kann. Ein weiterer Bias zugunsten der Wirkung in
der Gonarthrose-Kontrollakupunkturgruppe ?
- Auch der komplette "Prüfplan GERAC - Wirksamkeit und
Sicherheit von Akupunktur bei gonarthrosebedingten chronischen Schmerzen",
Heidelberg, Februar 2003, (8) wurde der Öffentlichkeit in allen 4
folgenden Fällen vor Studienende in Buchform und als Datei zugänglich
gemacht: 1. Badische Landesbibliothek (9), 2. Deutsche Bücherei (DB) (10),
3. Wohl zeitweise im weltweiten Zugang als Elektronische Ressource via
"Zentralbibliothek für Medizin" (ZBMED) (11) (dort (ZBMED und
DB) angegeben: "Erscheinungsjahr 2003"), 4. Als
Downloadmöglichkeit im Internet durch das betreffende Institut der
Universität Heidelberg (12).
- Bereits im März 2004, also zu einer Zeit, als viele Patienten der
Gonarthrose-Studie noch telefonisch nachbefragt, einige vielleicht sogar
noch aktiv behandelt wurden und deswegen verblindet bleiben mußten,
erschien als Artikel auch kostenlos im Internet eine Arbeit von
Streitberger, Victor et al. (13) und war ebenfalls geeignet Patienten und
Tester bei Lektüre zu entblinden, weil dort sehr viele Verumpunkte
detailliert genannt und die Sham-Akupunktur eingehend beschrieben wurde.
- Selbst Patienten, die ggf. durch o.g. Quellen erfuhren, daß sie zur
Gonarthrose-Kontrollgruppe mit "Sham"-Akupunktur gehörten, waren
wohl durchaus motiviert nicht frustriert abzubrechen: Sie erhielten ja
Geld und einen Gutschein für 10 Akupunktursitzungen, wenn sie bis zum
Schluß durchhielten. Entblindete hätten sich von diesem Geld auch ohne Weiteres Zusatztherapie vor Studienende kaufen können.
- Die Veröffentlichungen 1, 4 und 7 legen nahe, daß auch bei der zum
Veröffentlichungszeitpunkt noch laufenden Kopfschmerz- und Migränestudie
Sham- oder Plazebo-Akupunktur an Nicht-Akupunktur-Punkten nur oberflächlich
angewendet wurde. Die GERAC-Kopfschmerz- und Migränestudie wurde deshalb
wohl auch durch potentiell bedeutsame Entblindung abgewertet.
- Deshalb scheint mir mit dieser Gonarthrose-Studie hauptsächlich der
Unterschied zwischen ärztlicher Zuwendung (Verum- oder Plazebo-Akupunktur)
und nichtärztlicher Zuwendung (Physiotherapie / NSAR) geprüft worden zu
sein.
- Alle Praxen, bei denen zumindest ein Proband von Entblindung
betroffen sein könnte, sollten deshalb in toto aus der Auswertung
herausgenommen werden, denn es scheint mir grundsätzlich ausgeschlossen,
einzelne randomisierte Patienten aus einer Studie auszuschließen. Möglich
ist es jedoch (bei entsprechendem Design), alle Patienten eines Prüfzentrums
(z. B. auf Grund Entblindung) komplett auszuschließen. Falls die
Randomisierung zentrumsweise durchgeführt wurde, sind damit dann keine
Verzerrungen zu erwarten.
Dr. med.
Dieter Wettig
Facharzt für Allgemeinmedizin www.wettig.de d@wettig.de
Literatur:
1.
http://www.gerac.de/deu/download/Masternplan_V9.0_BK.doc
Von dieser offenbar nachgefragten Site hat google sogar ein cache/Speichdatei
angefertigt.
2. z. B. unter http://www.acuxo.com/meridianPictures.asp?point=PC1&meridian=Pericardium
3. Streitberger et al.: Randomised clinical trial comparing the effects of
acupuncture and a newly designed placebo needle in rotator cuff tendinitis,
Pain, Vol. 83 (2), p: 235-41 erhältlich auch unter:
4.
Trampisch, Hans Joachim; Victor, Norbert et al.: GERAC-Akupunktur-Studien:
Modellvorhaben zur Beurteilung der Wirksamkeit Deutsches Ärzteblatt 99, Ausgabe
26 vom 28.06.2002, Seite A-1819 / B-1539 / C-1435 MEDIZIN: http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=32190
5.
https://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/Blinding_and_Randomisation.htm
6. Devereaux PJ,
Bhandari M, Montori VM, Manns BJ, Ghall WA, Guyatt GH, Double blind, you have
been voted off the island!.
7. http://www.amib.ruhr-uni-bochum.de/download/Studienplan_V4.2.pdf
8. Prüfplan GERAC - Wirksamkeit und Sicherheit von Akupunktur bei gonarthrosebedingten chronischen Schmerzen, Heidelberg, Februar 2003, Scharf, Witte, Streitberger, Mansmann, Wollermann, Krämer, Victor
9. Badische Landesbibliothek , Signatur #103 B 51 009
10. Deutsche Bücherei, Signatur #2002 B 27 627
11.
ZBMED http://www.zbmed.de („Signatur :
erscheint als elektronische Ressource“)
12. http://www.biometrie.uni-heidelberg.de/publikationen/44_gerac.pdf Eine google-Suche führt schnell zum Ziel (Copyright bei google): Der Link zum öffentlichen Originalprüfplan..Google hat von dieser offenbar nachgefragten Seite sogar ein cache (Speicherdatei) angefertigt.
13. Efficacy and safety of acupuncture for
chronic pain caused by gonarthrosis: A study protocol of an ongoing
multi-centre randomised controlled clinical trial [ISRCTN27450856] Konrad
Streitberger, Steffen Witte, Ulrich Mansmann, Christine
Knauer, Jürgen Krämer, Hanns-Peter Scharf, Norbert Victor:
http://www.biomedcentral.com/1472-6882/4/6
Mit
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