ETIOLOGIA

Após o nascimento, o tecido mamário permanece queiscente até o período pré-puberal, tendo igual sensibilidade aos hormônios no homem e na mulher. Parte do estrógeno (E2) presente na mama é produzida localmente pela aromatização de andrógenos e estimula a proliferação e diferenciação do parênquima para formar os elementos ductais. A prolactina (PRL) atua nos ácinos mamários produzindo leite e, conjuntamente com a progesterona (PGT), estimula o crescimento lóbulo-alveolar. A testosterona (TES) tem ação inibitória na mama (antiestrogênica). Insulina, IGF-1, GH e cortisol (CRT) agem de maneira permissiva, ou seja, quando ausentes, E2, PGT e PRL não atuam satisfatoriamente. A tiroxina age indiretamente na mama, através do aumento da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e do E2. Da mesma forma, CRT e PRL também agem indiretamente, diminuindo a TES através de efeitos hipofisários e testiculares.

Ginecomastia é a proliferação benigna do tecido glandular da mama masculina que se extende mais que 0,5cm de diâmetro, concentricamente, a partir do mamilo. Deve-se diferenciar da pseudoginecomastia (lipomastia) que é a deposição de tecido gorduroso sem proliferação glandular.

O aparecimento da ginecomastia decorre de um aumento do estímulo na mama, diminuição da inibição ou de um desequilíbrio entre estímulo/inibição. Os seguintes fatores determinam o equilíbrio E2/andrógeno: produção de esteróides na placenta, adrenais e testículos; a conversão extraglandular de andrógenos para estrógenos; a concentração de SHBG circulante; a capacidade dos tecidos alvos de responderem aos hormônios.

Causas de ginecomastia fisiológica:

Período	Freqüência	Mecanismo	Comentários
Recém nascido	60 - 90%2	E2 e PGT maternos estimulam o tecido mamário da criança .	Regride em 3 semanas
Puberal	30% aos 11 anos; 65% aos 14 anos1	TES livre baixa, E2 elevado (por aumento da aromatização), SHBG elevada (tem maior afinidade pelos andrógenos, diminuindo a TES livre)1,2	Começa aos 11anos, evolui até Tanner 3 ou abaixo; regride em 1 ano.
Adulto	33% entre 20-30anos; 57% entre 45-69anos1	Aumenta atividade da aromatase (aumenta tecido adiposo) e diminui a síntese de TES.	Ocorre mais em homens hospitalizados

Causas de ginecomastia patológica:

Causas	Comentários
1-Excesso de hormônios estimulatórios: A) E2: - tumores adrenal ou testicular; - terapia com E2 ou ­ingesta de E2 em carnes; - uso inadvertido de anticoncepcionais; - uso de andrógenos aromatizáveis; - uso de digitoxina; - toxinas de fluidos conservantes; - uso de cremes vaginais com E2 pelas esposas; - ­atividade aromatase periférica.	Tu adrenais produzem E2 diretamente e/ou a partir da aromatização de DHEA, SDHEA. Tu testicular produz E2 por: aumento da atividade e do substrato da aromatase; aumento da esteroidogênese (estímulo da hCG). Andrógenos aromatizáveis são enantato e proprionato de TES. A exposição não intencional a E2 de cremes vaginais durante o ato sexual pode causar ginecomastia.
B) PRL: - prolactinoma; - hipotireoidismo; - drogas: metoclopramida, sulpiride, metildopa, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, reserpina.	A PRL por si só não causa ginecomastia, porém ela diminui GnRH, LH e TES, alterando o balanço E2/TES. O TRH elevado no hipotireoidismo estimula a liberação de PRL.
2 - Deficiência de hormônios inibitórios: A) resistência a andrógenos: - síndrome do testículo feminizante; - resistência parcial. B) drogas antagonistas de andrógenos - cimetidina, espironolactona, flutamida, acetato de ciproterona, maconha.	O hipotálamo e a hipófise também são resistentes e o LH e a TES (substrato p/ aromatase) estão ­. Na síndrome do testículo feminizante, o fenótipo é feminino, sendo a ginecomastia apenas um termo técnico. O grau da ginecomastia depende do grau da resistência. A ciproterona age por sua ação progestacional
3 - Desequilíbrio entre hormônios estimulatórios e inibitórios: A) síndromes hipergonadotróficas: - doença gonadal primária (Klinefelter, orquite, etc); - hipogonadismo por drogas citotóxicas ou irradiação; - drogas inibidoras da síntese de esteróides (cetoconazol, metronidazol); - tumor produtor de hCG; - hCG exógeno. B) síndromes hipogonadotróficas: - síndrome do eunuco fértil; - panhipopituitarismo. C) doenças sistêmicas: - insuficiência renal (IR); - doença hepática;	Em 85% dos casos de Klinefelter há ginecomastia. Disfunção testicular transitória ou persistente e ginecomastia podem ocorrer após quimioterapia para Hodgkin ou outras neoplasias. Tumores de pulmão, testículo, GI podem produzir hCG, enquanto que tumores hepáticos podem produzir aromatase. Na IR, há aumento na PRL e moderada elevação no LH e FSH. Na doença hepática, há elevação na aromatização no fígado e na SHBG.
4 - Outras causas endócrinas: A) hipertireoidismo; B) síndrome de Cushing.	No hipertireoidismo há aumento de SHBG e na aromatização. Na síndrome de Cushing, há um aumento no substrato da aromatase a partir da adrenal e um aumento na aromatização devido ao aumento no tecido adiposo.
5 - Trauma local: pós herpes-zoster, toracotomia, trauma torácico, etc.	O mecanismo é, provavelmente, neurovascular. Pode haver estímulo periférico das mesmas vias que estimulam a liberação da PRL (Ex.: herpes-zoster).
6 - Tumor primário de mama.	-
7 - Causas incertas A) após realimentação; B) outras doenças crônicas (diabetes, tuberculose, lepra).	A fome suprime a liberação de gonadotrofinas e a realimentação permite o retorno da função normal; é como houvesse uma segunda puberdade.
8 - Macromastia puberal persistente.	Garotos c/ mamas maiores que o habitual (Tanner 3, 4 ou 5). Não há anormalidade hormonal.
9 - Drogas (mecanismo desconhecido): Isoniazida, etionamida, griseofulvina, omeprazol, bloqueador de canis de cálcio, captopril, analgésicos narcóticos, diazepan, amiodarona, fenitoína, penicilamina, b-bloqueador, quinidina, nitratos, heparina, esteróides.	A nifedipina é o bloqueador de canal de cálcio que tem o maior potencial para induzir ginecomastia.
10 - Idiopática	Pode ser decorrente de um aumento na atividade aromatase R12C2

DIAGNÓSTICO

Uma avaliação mais detalhada deve ser realizada se há hipersensibilidade da mama, rápido crescimento, massas excêntricas, duras e irregulares, lesões maiores que 5cm de diâmetro (2-5cm em pacientes magros). Mamografia ou ultrassonografia (US) são usados para distinguir a tecido mamário de tecido adiposo (pseudoginecomastia), sendo a primeira mais sensível.

Na história clínica devemos pesquisar ingesta de drogas, doença renal, hepática, cardíaca ou pulmonar, mal nutrição prévia, sinais e sintomas de doença maligna (principalmente testicular) e de excesso ou deficiência de E2, PRL, GH, CRT, T4.

A avaliação laboratorial inclui: função hepática e renal, b-hCG, PRL, LH, FSH, E2, TES e SDHEA. Pode-se pedir US de testículo (Tu testicular pode não ser palpável) e/ou TC de adrenal (se SDHEA elevado).

TRATAMENTO

A ginecomastia pode regredir espontaneamente em até 85% dos casos, sendo a conduta expectante principalmente na puberal e na relacionada com o uso de drogas (após suspender o uso das mesmas). O tratamento (clínico ou cirúrgico) pode ser necessário se o paciente persiste com a ginecomastia, se existe dor severa ou hipersensibilidade ou se há interferência nas atividades diárias. O uso de medicamentos geralmente não ocasiona uma regressão importante da ginecomastia. Há três tipos do drogas utilizadas: andrógenos não aromatizáveis (diidrotestosterona e danazol); antiestrogênicos (tamoxifeno 10mg 2x/dia e clomifeno) e inibidores da aromatase (testolactone).

A cirurgia é indicada para aqueles pacientes que não respondem ao medicamentos ou que têm uma ginecomastia de longo tempo. Pode ser liposucção, excisão cirúrgica direta ou ambos. Complicações incluem irregularidade do contorno da mama, hematomas ou seromas, infecção, etc.

Bibliografia recomendada:

1 - Santen, R J. Gynecomastia. In DeGroot, Leslie J., Endocrinology. WB Saunders Company, Philadelphia. 1995; v3:2474-84.

2 - Braunstein, G D. Pathogenesis and diagnosis of gynecomastia. UpToDate in medicine 1996; 4:3.

3 - Braunstein, G D. Prevention and treatment of gynecomastia. UpToDate in medicine 1996; 4:3.

4 - Braunstein, G D. Gynecomastia. N Engl J Med 1993;328:490.