John Henry Holliday soll als Sohn von Henry Burroughs Holliday - ein Major der Confederierten Armee - und Alice Jane McKay am 14. August 1851 in Griffin, Georgia, geboren worden sein. Nach den Aufzeichnungen in der ansässigen Kirche hingegen, war sein Geburtstag aber erst am 21. März 1852. Nachdem seine Mutter an Tuberkulose starb, heiratete sein Vater am 18. Dezember 1866 eine gewisse Rachel Martin. Kurz nach der Hochzeit verließ die Familie Griffin und ging nach Valdosta. Im Jahre 1870 studierte John Henry Zahnmedizin auf dem Pennsylvania College. Zwei Jahre später, am 1. März 1872, schloss er sein Studium als Doktor der Zahnmedizin ab. Anschließend praktizierte er eine Zeit lang als Zahnarzt in Atlanta. Als ihm hier die Ärzte eröffneten, dass er Tuberkulose hat, und das er nur noch wenige Monate leben würde, beschloss John Henry, in ein trockeneres Klima zu ziehen. Sein Ziel war Dallas in Texas, wo er zusammen mit Dr. John A. Seeger eine Praxis führte. Seine Krankheit machte ihm aber immer mehr zu schaffen. Durch sein ständiges Husten konnte er seine Arbeit nicht mehr korrekt verrichten.

Es dauerte aber nicht lange, da entdeckte John Henry Holliday, der jetzt Doc Holliday genannt wurde, seine Leidenschaft für das Glücksspiel. Seine Praxis vernachlässigte er nun immer mehr, er trank viel und war häufig sehr launisch. Da der Beruf als Spieler mitunter sehr gefährlich sein konnte, übte er bei jeder Gelegenheit den Umgang mit dem Revolver und dem Messer.

So hatte er in Dallas auch seine erste Auseinandersetzung mit einem Saloonbesitzer namens Austin. Beide trugen dabei aber keine Verletzung davon, statt dessen wurden sie festgenommen und in Arrest gesteckt. Nach kurzer Zeit wurden sie aber auf freien Fuß gesetzt, und Doc Holliday hatte schon bald wieder Streit. Diesmal mit einem prominenten Bürger der Stadt, für den die Auseinandersetzung tödlich endete. Holliday flüchtete nun aus Dallas und hatte jetzt die Justiz im Nacken. Auf seiner Flucht hielt er sich mit Kartenspiel und mit Zahnbehandlungen über Wasser. Immer wieder kam es zu Streitigkeiten mit anderen Spieler. Einmal soll er bei einem Kartenspiel quer über den Tisch gesprungen sein und seinen Mitspieler erstochen haben. Ein anderes mal ermordete er in Jacksborough einen Soldaten der US-Armee. Von nun an setzte sich auch noch das Militär an seine Fersen. In der Folgezeit war er in mehrere Städte anzutreffen, wie z. B. Central City, Leadville, Georgetown und Pueblo.

Schließlich landete er in Fort Griffin, Texas, wo er eine gewisse "Big Nosed Kate" kennen lernte. Kate war eine Prostituierte und sie konnte sehr aggressiv werden, wenn sie ihre Forderungen durchsetzen wollte. Nachdem ein gewisser Ed Bailey bei einem Kartenspiel seinen Revolver gezogen hatte, wurde dieser von Doc Holliday mit einem Messer erstochen. Obwohl es sich diesmal um Notwehr handelte, wurde Holliday verhaftet. Man sperrte ihn in ein Hotelzimmer ein, da es zu dieser Zeit noch kein Gefängnis in der Stadt gab. "Big Nosed Kate" legte daraufhin auf der Rückseite des Hotels ein Feuer, und stiftete so Verwirrung unter der Bevölkerung. Anschließend ging sie durch die Vordertür zum Zimmer, bedrohte den Wächter mit einer Waffe und befreite Doc Holliday. Beide flüchteten schließlich mit den zuvor bereitgestellten Pferden nach Dodge City.

Hier versuchte sich Doc Holliday noch einmal als Zahnarzt, während Kate zunächst die Prostitution aufgab, was aber nicht lange vorhielt. Eines Tages kam eine Gruppe von Texas-Cowboys in die Stadt. Es dauerte nicht lange, bis es im Long Branch Saloon zu einer Auseinandersetzung mit dem Gesetzeshüter Wyatt Earp kam. Die Cowboys hatten Earp bereits in die Ecke gedrängt, als Holliday zur Hintertür herein kam, zwei von ihnen erschoss, und danach den Rest in Schach hielt. Anschließend überführten Earp und Holliday die Cowboys ins Gefängnis. Wyatt Earp vergaß nie, dass Doc Holliday ihm das Leben gerettet hatte, und es war der Beginn einer langen Freundschaft.

Dennoch verließ Doc Holliday nach kurzer Zeit Dodge City und ging nach Trinidad, Colorado. Dort erschoss er in einem Feuergefecht einen gewissen "Kid Colton". Nach einer erneuten Flucht, erreichte er nun Las Vegas in New Mexico. Hier versuchte er sich zunächst kurzzeitig als Zahnarzt, was er aber schnell wieder aufgab. Schließlich kaufte er sich einen eigenen Saloon in der Center Street. Innerhalb weniger Wochen bekam er aber auch hier Streit mit Mike Gordon, einen bekannten Revolvermann in der Stadt. Holliday erschoss ihn auf offener Straße und flüchtete abermals.

Sein Ziel war wieder Dodge City, wo er hoffte, seinen Freund Wyatt Earp wieder zu treffen. In Dodge erfuhr er aber, das Earp die Stadt verlassen hatte und nach Tombstone gegangen war. Ohne seinen Freund war Holliday nicht mehr sicher in der Stadt, also folgte er ihm. Bei seiner Reise traf er zunächst in Prescott ein, wo er Virgil Earp traf, den Bruder von Wyatt. Obwohl Virgil hier Deputy Marshal war, verließ er Prescott, um ebenfalls nach Tombstone zu seinem Bruder zu gehen. Doc Holliday blieb allerdings noch eine Weile, da er plötzlich eine Glückssträhne beim Kartenspiel hatte. Während seines Aufenthalts in Prescott traf auch "Big Nosed Kate" in der Stadt ein. Auch sie war auf dem Weg nach Tombstone. Mit 40000 Dollar in den Taschen verließen beide schließlich Prescott und trafen im Sommer 1880 in Tombstone ein.

Als am 15. März 1881 eine Postkutsche überfallen und 80000 Dollar geraubt wurden, verdächtigte man Doc Holliday, den Kutscher ermordet zu haben. Daraufhin lenkte Wyatt Earp den Verdacht sehr geschickt auf die Clanton-Brüder, die wiederum damit drohten, vor Gericht zu gehen, um Beweise für alle Überfälle vorzulegen und als Kronzeugen aufzutreten. Die Clanton-Brüder sollen nämlich schon zuvor mit Wyatt Earp und Doc Holliday einige Überfälle begangen haben.

Am OK Corral in Tombstone standen sich aus diesem Grunde am 26. Oktober 1881 die Earp-Brüder und Doc Holliday auf der einen Seite und die Clanton-Brüder Ike und Billy, sowie die McLowrey-Brüder Tom und Frank auf der anderen Seite gegenüber. Es war der Beginn eines der wohl berühmtesten Revolverduelle im Wilden Westen. Es gibt viele Versionen, wie dieses Duell abgelaufen sein soll. So wie in vielen Kinofilmen hat es jedenfalls nicht statt gefunden. Ike Clanton und Tom Mclowry sollen unbewaffnet gewesen sein und auch nur vorgehabt haben, sich mit den Earp-Brüdern auszusprechen. Diese sollen ihre Gegner jedoch aufgefordert haben, die Hände hoch zu nehmen, was sie dann auch taten. Daraufhin sollen die Earp-Brüder und Doc Holliday das Feuer eröffnet haben. Das ganze Duell hatte ca. 30 Sekunden gedauert und geschah aus nächster Entfernung. Die beider McLowrey-Brüder wurden sofort tödlich getroffen. Billy Clanton, der zweimal getroffen war, gelang es noch, Virgel und Morgan Earp zu verletzten, bevor er starb. Auch Doc Holliday wurde verwundet. Nur Wyatt Earp und Ike Clanton gingen aus dem Gefecht unverletzt hervor. Morgan Earp wurde später durch einen Schuss durch ein Saloon-Fenster hinterrücks erschossen, und Virgil Earp wurde bei einem Anschlag verletzt. Ein Gericht bestätigte später, dass die Earp-Brüder und Doc Holliday im Kampf am OK Carrol als Deputy-Marshals aufgetreten sind, und so wurden sie von der Mordanklage freigesprochen.

Einige Monate später begegneten Doc Holliday und Wyatt Earp Ike Clanton an einer Bahnstation. Ike war in Begleitung eines gewissen Frank Stilwell, der schließlich von Wyatt Earp nach einer Verfolgungsjagd erschossen wurde. Stilwells Tod war der Beginn eines Krieges, in dessen Verlauf eine ganze Reihe von Männern durch Doc Holliday und Wyatt Earp niedergemetzelt wurden. In Denver wurde Doc Holliday dann von einem gewissen Perry Mallan verhaftet und ins Gefängnis gesteckt. Dank Bad Masterson, der sich für Holliday einsetzte, wurde er aber wieder vom Gouverneur von Colorado freigelassen. Schließlich ging er nach Clenwood Springs, um sich wegen seiner Tuberkulose behandeln zu lassen. Dort starb er dann am 8. November 1887 an den Folgen seiner Krankheit. Kurz vor seinem Tod soll er noch nach einem Glas Whisky gefragt und daran genippt haben. Mit den Worten "this is funny" soll er dann friedlich eingeschlafen sein. Doc Holliday wurde in Linwood Cemetery begraben.

Seine Beerdigung wurde mit seinem Doppelläufigen Derringer bezahlt.