INSTITUTO DE MEDICINA INTEGRAL "JUAN HIRSCHMANN S.A."

Efectos del tratamiento HANSI en un paciente con metástasis de adenocarcinoma renal

Resumen

Se presenta un paciente con metástasis cutáneas, cerebrales y hepáticas de un adenocarcinoma de células claras de riñón derecho; tratado con terapéutica HANSI (Homeopático Activador natural del Sistema Inmune) por vías oral y parenteral.  El paciente mostró mejorías subjetivas y objetivas, con disminución franca del tamaño de la metástasis cutánea, las cerebrales y desaparición de la hepática y del tumor primitivo renal.  El paciente no fue tratado con otras terapéuticas excepto radioterapia cerebral total.  Se realiza un análisis de los hallazgos his- topatológicos y su comparación con los observados en tratamiento con otras técnicas inmunológicas.  El pacien- te sobrevive luego de 18 meses de iniciada la terapia en excelente estado general.

Introducción

El compromiso generalizado del organismo por metástasis múltiples lleva desde el punto de vista inmunoló- gico a un estado no reactivo.  Para explicar este mecanismo han sido propuestas varias teorías.  Algunos con-sideran que los antígenos tumorales circulantes forman inmunocomplejos con las IgG que de alguna manera (citas 1-2-3) inhiben la respuesta inmune del organismo.  Por otra parte muchos autores consideran que las células tumorales no despiertan la adecuada respuesta antigénica por su similitud con las células normales.  Por este motivo la esperada revolución terapéutica que debían haber producido los anticuerpos monoclonales unidos a agentes quimioterapicos, no tuvo lugar debido a reacciones cruzadas; por ejemplo los anticuerpos monoclonales anti carcinoma renal unidos a metrotexate se dirigen a las células tumorales y a las células normales de los túbulos contorneados distases y proximales (citas 4 y 5) del riñón.  Además considerando que cada paciente y cada tumor pueden mostrar un mapa antigénico esencialmente distintos, cada caso se convierte en un costoso experimento imposible de predecir en sus resultados debido a las reacciones cruzadas con elementos celulares normales, difiriendo las células blanco según los antígenos expresados en las membranas celulares de cada tipo tumoral.

La terapéutica combinada de citostáticos con estimulantes de la inmunidad celular del tipo de la Bestatina (quimioinmunoterapia) está aun en proceso de investigación y en fase de experimentación animal (citas 6-7-8)

Siendo su efecto solo adyuvante (cita 9) ya sea que se realice inmunoterapia aislada o luego de radioterapia (cita 10).

En cuanto a inmunidad celular específicamente son conocidos los casos tratados con B.C.G. sobre todo en melanomas con método de estímulo, no carente de complicaciones y efectos secundarios (citas 11- 12).  Este método ha demostrado poca o ninguna efectividad en otros tipos de tumores (citas 13-14).  Otros estímulos inespecíficos como la aplicación intravenosa de Corinebacterium Parvum tampoco ha sido de utilidad ni siquiera en el melanoma (cita 15).

Ante éste panorama poco alentador se hace necesaria la puesta a punto de un método eficiente de estímulo inmune, poniendo como meta la modulación positiva del sector T (linfocitos T electores en su relación con linfocitos T supresores) ya que como hace tiempo se demostró (cita 16), la eliminación de los linfocitos T supresores es capaz de aumentar la reacción injerto versus huésped (G.V.H.) de la sangre de pacientes normales y devolver parcialmente esa capacidad perdida a la sangre de los pacientes neoplásicos.

En vista de los excelentes resultados obtenidos en la investigación con terapéuticas Homeopáticas basadas en experiencias con animales a quienes se administraron múltiples substancias vegetales combinadas adecuadamente, en distintas dinamizaciones; tuvo origen la puesta en marcha de un programa para pacientes oncológicos en fase avanzada.

Si el paciente de que se trata al acudir a la consulta había sido definido como terminal por los médicos tratantes en base a la presencia de múltiples metástasis; Subcutáneas, cerebrales (con compromiso motor y visual) y hepáticas, además de la permanencia del tumor primitivo que provocaba agrandamiento y afectación funciona] del riñón derecho.

El tumor subcutáneo ubicado en parrilla costal izquierdo fue extirpado en mayo de 1990 y fijado en formol al 10% para su posterior inclusión en parafina.  Sobre este material se efectuaron técnicas de Hematoxilina-Eosina, Giemsa, P.A.S., en técnicas de reticulina e inmunomarcación.

Para esto último se utilizaron técnicas de inmunohistoquimica según el método de Streptavidina-Biotina-Peroxidasa para los siguientes anticuerpos monoclonales: UCHL-1 (Pan-T) Dako Corporation, dilución 1 en 200.  CD45R (Pan-B) Dako Corporation, dilución 1 en 50.  Anti-Macrófagos, Enzo Diagnostic, dilución 1 en 100.  IgABioGenex, dilución 1 en 400.  IgGBio Genex dilución 1 en 400.  IgM Bio Genex, dilución 1 en 350.  Cadenas Kappa Bio Tesis, dilución 1 en 10.  Cadenas Lambda Bio Test, dilución 1 en 10.  Como revelador se utilizó la Diaminobencidina (citas 17 y 18).

  Material y Método

Se utilizaron en el tratamiento compuestos constituidos por varias substancias vegetales y minerales que constituyen la base del tratamiento HANSI. De los vegetales se obtuvieron tinturas madres en distintas concentraciones alcohólicas.

Los minerales son triturados en un polisacárido por procedimientos homeopáticos hasta su tercera dinamización decimal en molinos a esferas de porcelanas.  Luego de la tercera dinamización se prosigue en dinamizaciones líquidas, hasta llegar a la deseada, por medio de soluciones alcohólicas de agua tridestilada.  Partiendo de las tinturas madres utilizamos el mismo procedimiento en los vegetales que en los minerales luego de su cuarta dinamización (es decir luego del paso de sólido a líquido) empleando los mismos solventes.

Los recipientes vítreos utilizados con estos procedimientos son de color ambar, para protección de los efectos que la luz pudiera causar en los distinpreparados y nunca deberán haber contenido ningún otro elemento.

Cuadro 1

Se administraron dosis diarias en todo el tratamiento de 4 cc intramusculares.  Además se agregaron dosis sublinguales y orales totalizando 2,5 cc distribuidas durante el día en cuatro tomas.

Resumen de historia clínica

El paciente de 51 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial 17-11 mm de Hg y diabetes del adulto compensada con dieta e hipoglucemiantes orales, presentaba en mayo de 1989 solamente esos datos positivos, con hemograma y examen de orina normales.

Comienza en mayo de 1989 con decaimiento y trastornos digestivos, pesa en ese momento 96 Kg, evolucionando con intensos dolores cólicos abdominales; es estudiado con ecografía y radiografía seriada gastroduodenal, observándose litiasis vesicular con normalidad pancreática y hepática descubriéndose una úlcera gástrica.  Se trata con antiácidos y dieta, reduciendo su peso a 90 Kg.. En octubre de 1989 comienza con intensas cefaleas nocturnas, pérdida de la visión y de peso: 88 Kg.. En noviembre continúa con el mismo cuadro, empeora la visión con diplopía y continúa la pérdida de peso: 85 Kg.. Al mes siguiente comienza con un cuadro de marcada astenia, trastornos motores en miembros inferiores, afasia sensorio-motora, babeo y amnesia parcial.  En enero de 1990, refiere episodios de hematuria macroscópica; en ese momento los exámenes de laboratorio demostraron ligera anemia con neutrofilia, aceleración de la eritrosedimentación e hiperglucemia (Cuadro N° l) la radiografía de tórax resultó normal. 

Foto 1: Lesión en área temporal profunda para-atrial con edema perilesional importante y desplazamiento del sistema ventricular hacia la derecha de la línea media.

Por ecografía abdominal se observó un nódulo hiperecogénico de 9 mm en segmento posterior del lóbulo derecho hepático, litiasis vesicular, agrandamiento pancreático con dilatación del conducto de Wirsung  (5mm) y una masa polar inferior de 20 mm en riñón derecho.  El paciente presentaba un tumor subcutáneo, visible, de 5 x 3 cm sobre parrilla costal izquierda, sólida de bordes irregulares, adherido a planos profundos sobre el cual se efectuó punción con aguja fina bajo control ecográfico.  El estudio histopatológico del material extraído informó células atípicas de estirpe no identificada.  En esa fecha se realizó tomografía computada de cerebro donde aparece una lesión esférica con refuerzo anular post.-contraste endovenoso que ocupa la región temporal profunda (foto 1) en situación para-atrial del lado izquierdo;

Foto 2: Lesión Subcortico-cortical izquierda de región occipital.

Además otras dos lesiones de menor tamaño con refuerzo homogéneo postcontraste que ocupan la región occipital parasagital subcortico-cortical izquierda (foto 2) y parieto-occipital subcortico-cortical derecha (foto 3).  Se observa edema perilesional y desplazamiento del sistema ventricular hacia la derecha de la línea media.  En ese momento el paciente consulta con su médico de nuestro instituto quien le indica radioterapia craneana total y tratamiento HANSI de acuerdo al protocolo en curso.

Resultados y seguimiento

Al inicio del tratamiento HANSI, el 16-01-90 el paciente se encontraba en muy mal estado general: Ecog 3-Karnosfsky 40 afectado una micosis superficial en área inguinal e interdigital de miembros inferiores, gingivorragias y cándida oral rebelde a los tratamientos habituales.  Se hallaba imposibilitado de deambular por alteraciones visuales y motoras padeciendo intensas cefaleas, marcada anorexia, letargo y agrandamiento del nódulo subcutáneo de parrilla costal que presentaba circulación colateral superficial y adherencia a la pared torácica. A los 5 días de iniciado el tratamiento HANSI mostró mejoría del estado general, mayor movilidad, regresión de los trastornos motores y curación las micosis y gingivorragias. El 23-01-90 inicia radioterapia craneana total: Co 60 1,25 M.V. campos diarios 5 aplicaciones semanales, 5000 rads en total, finalizando 28-02-90 con buena tolerancia al tratamiento.

Foto 3: Lesión parieto-occipital subcortico-cortical derecha, además corte parasagital de la lesión temporal profunda y desplazamiento ventricular..

En febrero de 1990 el paciente presenta un intenso cólico renal derecho que cede con la medicación habitual; sé efectúa entonces un urograma excretor que informa: borramiento del psoas iliaco derecho, retardo eliminación del lado derecho con hidronefrosis, sospechándose estenosis la unión ureteropielica o compresión extrínseca (foto 4).

El 23-03-90 se efectúa una ecografía renal que informa dilatación pielocalicial de riñón derecho con pequeños ecos móviles en su interior q pueden corresponder a coágulos o a arenillas, persistiendo la masa polo inferior de 20 mm.  Por la noche presenta cuadro de cólico renal con orín obscuras y eliminación de coágulos cilíndricos durante tres días.  Habiéndosele propuesto procedimiento quirúrgico renal con el fin de extirpar el tumor primitivo el paciente se niega al mismo.  En abril de 1990 continuando c el tratamiento HANSI exclusivamente, prosigue la mejoría con recuperación parcial de la visión y retorno de la memoria con evocaciones de la etapa infantil.

Foto 4: Urograma excretor donde se observa retardo en la eliminación y desplazamiento hacia la línea media del uréter derecho. (23-03-90).

Foto 5: Reducción de tamaño con necrosis central de la lesión temporal profunda, con retorno a la línea media del sistema ventricular.

Se solicita ecografía abdominal que informa persistencia de la imagen polar inferior de riñón derecho de 20 mm de diámetro; hígado sin alteraciones y páncreas de forma y tamaño normales, con desaparición del nódulo de 9 mm hepático y del agrandamiento cefálico pancreático observados el 12-1-90 en el mismo centro eco gráfico.  Se recibe además informe de tomografía computada de cerebro (4-4-90) que menciona persistencia de las lesiones con disminución de tamaño, área de necrosis central  ubicada en el hemisferio izquierdo, con disminución marcada del edema perilesional y retorno a la línea media del sistema ventricular por menor efecto masa (Foto 5).

En Mayo de 1990 se procede a efectuar la exéresis quirúrgica del nódulo subcutáneo ubicado en parrilla costal del lado izquierdo, el cual se había reducido notablemente de tamaño y no se hallaba ya adherido a estructuras subyacentes.  Se efectuó estudio histopatológico del mismo que informa metástasis subcutánea de haden carcinoma de células claras de probable origen renal, destacándose marcadas atipias, extensas áreas necróticas con fenómeno inmune y cicatrizar periférico.

En julio de 1990 se efectúa una nueva tomografía computada donde continuan las remisiones de las metástasis cerebrales, normalizándose el hemograma (cuadro l), recupera peso y recomienza la actividad física

Foto 6: Desaparición de la metástasis temporal con solo resto cicatrizar mínimo.  La lesión occipital derecha es puntiforme.

Foto 7: Metástasis occipital izquierda reducida y de aspecto calcificado.

.  En agosto nota mejoría en la visión y desaparece la diplopía.  En septiembre reinicia las actividades físicas normales, conduce su automóvil, trabaja normalmente.  Manifiesta que desde agosto ha disminuido paulatinamente la dosis de hipoglucemiantes orales hasta el 28-09-90 en que los suspende totalmente, controlando diariamente con licor de Fhelingla glucosuria, esta se mantiene estable en base a dieta exclusivamente.

El 25-09-90 se recibe el informe de la última tomografía en la cual no se identifica lesión temporal paraventricular izquierda, la lesión occipital parasagital izquierda se redujo a menos de un cuarto de su tamaño inicial, mostrando densidad cálcica.  La lesión parieto-occipital derecha se ha reducido a un nódulo milimétrico cortical de aspecto cicatrizar (Fotos 6 y 7).

El 14-11-90 se efectuó una última evaluación de la función renal con urograma excretor que mostró solamente leve dilatación de cálices de riñón derecho, con normalidad de pasaje de la substancia de contraste por ambos uréteres, sin evidencia de estenosis ni desplazamientos en ninguno de ellos (Foto 8).  La ecografia abdominal evidenció la desaparición ecográfica de la masa de 20 mm en polo inferior de riñón derecho, con solo leve dilatación calicial en ese órgano y vesícula litiásica con normalidad pancreática y hepática (Fotos 9 y 10).  Tanto el radiólogo como el ecografista estaban en antecedentes de las lesiones previas que fueron rastreadas selectivamente sin éxito.  En esa misma fecha el hemograma y los estudios de laboratorio efectuados se hallaban dentro de los límites normales (Cuadro l).

Foto 8: Urograma excretor que muestra pasaje normal de substancia de contraste por ambos uréteres sin evidencias de lesión en uréter derecho, solo se evidencia leve dilatación calicial de ese lado (14-11-90) comparar con foto 4.

Foto 9: Ecografía renal sin otras lesiones más que la leve dilatación calisial del lado derecho (14-11-90).

Foto 10: Ecografía hepática que muestra vesícula litiásica sin otras lesiones (14-11-90).

Resultados del estudio Histopatológico

Foto 11: Estructura venular de pared endotelial gruesa (V) con linfocitos que atraviesan su pared (L). (Técnica de P.A.S.).300 X

Foto 12: Abundantes mastocitos concentrados en el estroma modificado peritumoral (M) <Técnica de Giemsa> 300 X.

Foto 13: Estroma conectivo y neovascular con discreto infiltrado por células mononucleares <H.E.> 100 X.

Foto 14: Con fondo de infiltrado leucocitario mononuclear neovasos, se observan macrófagos cargados de pigmento hemosiderinico (M) y células plasmáticas maduras (P) <H.E.> 300 X.

Los neovasos presentaron en áreas aparentemente más antiguas, paredes delgadas y tejido conectivo hialino perivascular, adoptando además la foriria de lagos extensos y delgados interconectados (foto 13).

Algunas áreas del sector fibroso limitante mostraron además de la presencia de macrófagos con restos fagocíticos de hemosiderina, la afluencia de algunos plasmocitos con evidencias de marcada actividad secretoria y disposición foca] agrupada (foto 14).

Se detectan además estructuras de vasos de mediano tamaño con infiltrados inflamatorios perivasculares intensos y otros con trombosis parcialmente recanalizados en luces vasculares de mayor tamaño (fotos 15 y 16).

Con técnica de inmunohistoquímica se efectuó marcación para macrófagos, células "T", células "B", cadenas Kappa, cadenas Lambda, IgG, IgA e IgM.  Se notó una intensa positividad para macrófagos los que se observan situados en el límite del área tumoral, en gran número (fotos 17 y 18), asimismo se ven asociados a estructuras vasculares tanto en paredes gruesas como a las paredes endoteliales exclusivamente (fotos 19 y 20) y se ubican en áreas intratumorales (fotos 21 y 22). 

Foto 15: En el tejido adiposo adyacente al tumor es frecuente observar infiltrados inflamatorios perivasculares <H.E.> 300 X.

Foto 16: Dos estructuras vasculares venosas de mediano tamaño con signos evidentes de trombosis (T) parcialmente recanalizada (L) <H.E.> 300 X.

Foto 17: Importante concentración de macrófagos en el borde tumoral (M); arriba tejido colectivo neovascular (C), abajo tumor en vías de necrosis (N) <Anti-macrófagos, Hematoxilina> 100 X.

Foto 18: Sector del borde tumoral a mayor aumento, macrófagos (M) Anti-macrófagos, H> 300 X.

Foto 19: Macrófagos rodeando estructura vascular de paredes gruesas <Anti-macrófagos Hematoxilina> 300 X.

Foto 20: Estructura vascular de paredes delgadas, endoteliales rodeada por macrófagos <Anti-macrófagos, H> 300 X.

Foto 21: Macrófagos intratumorales que rodean elementos celulares multinucleados, <Anti-macrófagos, H> 300 X.

Foto 22: Macrófagos en área necrótica. <Anti-macrófagos, H> 300 X.

Foto 23: Elemento celular marcadamente atípico rodeado por macrófagos (M) con signos de citólisis y nucleósis (L) <Anti-macrófagos, H> 630 X.

Foto 24: Inmunomarcación para células "T" mostrando intensa positividad en los márgenes tumorales <UCHL-1, H> 300 X.

Foto 25: Elementos linfoides "B" en las adyacencias y en la pared de una arteriola <CD45R, H> 300 X.

Foto 26: Plasmocitos intensamente secretores marcados para cadenas Lambda <AntiLambda, Hematoxilina> 300 X.

Es interesante destacar que en sectores con escasa necrosis se ven mayor número que en las áreas más necróticas tanto centrales como adyacentes al borde, como si en lugar de ser atraídos por la necrosis tuvieran relación causal con ella (foto 21 comparada con 22).

Por otra parte en el límite tumoral se destacan algunos elementos celulares marcadamente atípicos totalmente rodeados por macrófagos, notándose citólisis inicial en los elementos neoplásicos (foto 23).

La marcación para células "T' mostró intensa positividad con ubicación peritumoral en barrera limitante y en sectores perivasculares (foto 24), asimismo se observó positividad intratumoral escasa.                      La marcación para células "B" evidenció menor cantidad de elementos que la de células "T"; los linfocitos "B" se disponían en escasos grupos peritumorales y con mayor nitidez en áreas perivasculares (foto 25)        La detección de cadenas Kappa y Lambda resultó mucho más positiva para estas últimas siendo claramente observada en el citoplasma de las células plasmáticas e inmunocitos presentes en sectores focales (foto 26).  Las cadenas Kappa mostraron una menor positividad en los mismos tipos celulares.      La marcación para inmunoglobulinas no presentó características destacables siendo positiva para IgG.    En cuanto al tumor en si la estructura del mismo muestra signos de profundas alteraciones.

Foto 27: Marcada necrobiosis tumoral, periferia constituida por estroma neovascular típico ya descrito <H.E.>.

Foto 28: Áreas hemorrágicas con afluencia de leucocitos Polimorfonucleares piocitarios<H.E.>.

Foto 29: Sectores de intensas atipías celulares con elementos multinucleados (M) adyacentes a células claras (C) <H.E.>.

.  Extensas áreas del tejido neoplásico estudiadas a menor aumento mostraron necrosis, hemorragias con depósitos de hemosiderina, septos fibrosos intratumorales, trombosis vasculares y borramientos masivos de la estructura debidos a isquemia (foto 27).  Pudiendo considerarse viable solo un 20% de la masa extirpada pues el resto se constituye de áreas necróticas, hemorragias y fibrosis reparativas.

Las áreas necróticas muestran la presencia de infiltrado polimorfonuclear neutrofilico en degeneración piocitaria (foto 28), además de extensos sectores hemorrágicos.

Las células que conforman la neoplasia no muestran universalmente la apariencia habitual de células claras, monótonas y bien organizadas, sino que presentan numerosas áreas de intensa atipía con anisocariosis marcada, multinucleación, nucleolos múltiples, índice mitótico elevado, mitosis atípicas y tendencia a la necrosis aún en áreas próximas a estructuvasculares (foto 29).

Los cambios fueron tan llamativos que recuerdan a los observados en las biopsias de pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia; dejándose constancia que en este caso no hubo tales terapéuticas a nivel del área biopsiada, solamente se efectuó radioterapia craneana total.  Los cambios morfológicos de las células tumorales no aparecen como secundarios al proceso reactivo, dado que las atipías se observan aún en sectores viables del tumor.  Es interesante destacar que el área de contacto entre el estroma y el tumor se halla constituida por un substrato de elementos fibroblásticos jóvenes y neovasculares con la presencia de un infiltrado linfocitario con escasos plasmocitos que se disponen a lo largo de la línea de choque a modo de barrera (foto 30).

Foto 30: Disposición característica en barrera del infiltrado de macrófagos y células "T" (1) que rodean al tumor el cual se halla en vías de necrosis (N) <H.E.>.

Regresión espontánea de carcinoma renal

La regresión espontánea parcial o completa de tumores malignos o sus metástasis es un fenómeno raro pero conocido; trataremos por ello de analizar objetivamente si el caso que presentamos es una de estas excepciones.

El estudio de la literatura mundial entre 1900 y 1965 realizado por Everson y Cole (1966) (cita 21), les permitió reunir 176 casos de regresiones en general entre los que había 31 hipernefromas, 29 neuroblastomas, 19 melanomas malignos y 19 coriocarcinomas.  Todas fueron remisiones parciales sin desaparición completa de los tumores y persistieron entre uno y cinco años.  En un seguimiento de los mismos pacientes efectuado por Colee (cita 22) se observaron solamente tres casos de regresión de otras metástasis s siguiendo a la irradiación de una de ellas y los tumores fueron dos coriocarcinomas y un melanoma maligno.                                          En una revisión efectuada por Bloom en 1971 (cita 23) existían 34 casos y aún reconociendo la posibilidad de observaciones no publicadas se consideró la regresión espontánea como un fenómeno extremadamente raro.  Este autor en series de 200 pacientes en tratamiento con radioterapia u hormonoterapia solo observó un caso de remisión parcial de metástasis pulmonares por tres meses, mientras crecían paralelamente una masa mediaintestinal y metástasis vaginales; la restante observación fue postnefrectomia con remisión de metástasis pulmonares bilaterales por dos años.

A partir de entonces se ha recopilado un total mundial de 68 casos de regresión espontánea de carcinoma renal bien documentados, incluyendo en este número los 31 de Everson y Cole y los agrupados por Bloom.

Hasta 1980 en la impecable recopilación de Fairlamb (cita 24) se citan 65 casos más los dos presentados por dicho autor, de ellos 57 remisiones siguieron a la nefrectomía, 4 casos a irradiación del primitivo, nefrectomía e irradiación del secundario dominante en un caso y cinco casos antes de la nefrectomía.  Tanto los 4 casos post-radiación del primitivo como los cinco casos prenefrectomia fueron regresiones de metástasis pulmonares sin confirmación histológica y los pacientes fallecieron entre cuatro meses y dos años después de la observación (citas 24-26-27).

Hasta 1990 sólo se publicó un caso adicional por Omland y Fossa (cita 25) en 1989.  En todos los casos sé trató de remisión de una metástasis única, situada en pulmón (60 casos), en hueso (3 casos), piel (1 caso), hígado (1 caso), muslo (1 caso) e intestino (1 caso).  El único caso de metástasis pulmonar y cerebral combinadas es el de Omland, pero sin confirmación histológica y asimismo postnefrectomia.                            Por lo expresado hasta aquí nos parece que nuestro caso no puede encuadrarse dentro de las remisiones espontáneas citadas en la literatura ya que nuestro paciente presentaba tres metástasis cerebrales, una hepática, una cutánea y persistencia del primitivo renal que no fue tratado y por lo tanto no se ajusta a este concepto.

Sería extremadamente raro que nos encontráramos ante el primer caso de la literatura mundial de regresión de múltiples metástasis sin nefrectomía y con extirpación de una de ellas solo después que todas se hallaban en franca remisión incluso la escindida; agregándose a esto la remisión del tumor primitivo renal (demostrada por su desaparición ecográfica). Por lo tanto consideramos que la evolución favorable en este caso se debe a la aplicación ininterrumpida del tratamiento HANSI durante los últimos 18 meses, junto a la irradiación cerebral.

Discusión para todos los casos

Debemos destacar ante toda la absoluta carencia de complicaciones y efectos secundarios del tratamiento HANSI, ya que no se presentó ninguna sintomatología asociada a pesar de los 18 meses de tratamiento ininterrumpido con una aplicación diaria intramuscular y las dosis orales.  Por el contrario en los primeros días de tratamiento, antes de iniciada la radioterapia se notó una mejoría subjetiva de] enfermo y la remisión de la sintomatología motora lo que le permitió asistir ambulatoriamente a las sesiones de radioterapia.

Si bien las dosis y tiempos de aplicación de la terapia radiante (5000 rads, 250 por hemicraneo y por día) no pueden considerarse agresivas (cita 28) son de esperarse siempre efectos secundarios derivados del edema cerebral y exacerbación de los síntomas causados por la patología tratada, lo que obliga a la administración preventiva de corticoesteroides (cita 29); de hecho es lo recomendado por el United Estates Radiation Theraphy Oncology Group (R.T.0.G.) (cita 30).  En nuestro caso la tolerancia a la radioterapia fue muy buena con rápida remisión de la sintomatología neurológica y en ningún momento fue necesario administrar corticotera- pia, antieméticos ni antinflamatorios.

Resulta destacable también el hecho de que la remisión y desaparición de metástasis fue comprobada tanto ecográfica como tomográficamente en los mismos centros y por los mismos profesionales que estaban informados de las lesiones previas.                                                                                                                    La respuesta clínica obtenida y los hallazgos anamopatológicos nos llevaron a la búsqueda de antecedentes para explicar el mecanismo de acción del tratamiento HANSI.  La única correlación histológica que hemos encontrado con nuestro caso es llamativamente coincidente, corresponde aun caso tratado por Ray y col. con inmunoadsorción del plasma de una paciente metastática de adenocarcinoma de colon con suspensión estabilizado con formol al 10% de estafilococo aureus Cowan 1 (M C T C 8530) que constituye el único caso de inmunoterapia con adecuado estudio histopatológico que pudimos extractar de la revisión de la literatura (cita 31).  En esta observación Ray y col. Efectuaron biopsias de una metástasis periumbilical de una paciente a 1 mes, 2 meses y 3 meses de iniciada la terapia de inmunoadsorción; Descubriendo como fenómeno más destacable la presencia de neovascularización con infiltrado polimorfonuclear, eosinofilo y plasmocelular al primer mes de tratamiento, luego hialinización del estroma con formación de vasos con epitelio aplanado y viraje del infiltrado a menos cantidad de neutrofilos y predominio de plasmocitos en áreas focales (cita. 31 pág. 1804 y 1806, fotos 3, 4, 5 y 6).  Estos autores observaron áreas de necrosis tumoral coexistiendo con áreas viables y formación de extensos lagos de mucina.  La coincidencia histológica se da en el estroma neovascular que limita en ambos casos al tejido neoplásico siendo en nuestro estudio de otro carácter la respuesta celular, con más elementos macrofagicos y mononucleares; siendo las alteraciones de atipías y destrucción tumoral mayores en nuestra observación.

Paralelamente a los cambios histológicos se observaron cambios en la concentración de proteínas totales, inmunoglobulinas e inmunocomplejos así como cesación del dolor local, mejor estado general y aumento de peso corporal.  Por reacciones cutáneas se observo aumento de la positividad para los test de inmunidad retardada y estimulación de células "T" principalmente y células "B" accesoriamente; siendo en esto coincidentes con nuestra observación a través de la inmunohistoquímica que destaca un gran número de linfocitos "T" en el área peritumoral.  Estos últimos elementos se hallan indiscutiblemente asociados a inmunidad celular, asociados a su vez a la proliferación neovascular que actualmente se sabe esta en relación a la activación linfocitaria local y sistémica en fase inflamatorio a través de la producción de IL 1 (Interleukina l), IL 6, GM-CSF (Granilocite-Macrofage colony stimulating factor), etc. (cita 32).  A su vez la interacción de los macrófagos hialiados en gran número en nuestra biopsia, siendo productores en su estado activado de TNF (Tumor necrosis factor) permiten la lisis tanto in vivo como in vitro de las células tumorales.  Es en estos elementos (macrófagos) en los cuales nuestro método de estimulación se demuestra más eficiente que la inmunoadsorción ya que en nuestro caso los elementos citológicos presentes están todos relacionados activamente con la inmunidad antitumoral.

A través del TNF los macrófagos estimulan la producción, en otros macrófagos de TNF MRNA (ARN mensajero de TNF) que con el estímulo de otras linfoquinas se transcriban proteína TNF (cita 33); a su vez el TNF produce en las células endoteliales una serie de respuestas protromboticas y proinflamatorias, induciendo la expresión de estructuras de adhesión de membrana como ELAM 1 a ICAM 1 (Endothelial cell leukocite adhesion molecule 1 a intercellular adhesion molecule 1) (citas 33 y 34) que favorecen la marginación de linfocitos "T" selectivamente.

La presencia de células "B" asociadas en menor número a la respuesta inmune se explica por la producción de IL 4 por los linfocitos "T" que tiene como función coestimular la proliferación de linfocitos "B" (cita 35) y actuar sobre las células endoteliales para favorecerla adhesividad delas células "T" pero no de los polimorfonucleares (citas 34 y 36) los que coincidentemente en nuestro caso se hallan solo en zonas de necrosis avanzada.

Por otra parte la presencia de abundantes mastocitos evidenciados con la técnica de Giemsa nos induce a pensar en IL 3, factor producido por células "T', activadas que tiene importante acción en la atracción y diferenciación de BMMC (Bone marrow mast cell) y MMC (Mucosal mast cell) hacia CTMC (Conective tissue mast cell) estas últimas íntimamente asociadas a los fibroblastos a los que induce a fabricar Globopentanosileeramida, la  que incorporan a su membrana celular.  A su vez induce a los fibroblástos a la producción de colageno tipo 1 y colágeno total, haciéndoles perder la inhibición por contacto llegando a observarse once capas de fibroblastos (cita 37); teniendo de esta forma relación causal con los fenómenos de fibrosis y colagenosis peritumoral.

Accesoriamente tanto las células endoteliales como los CTMMC son capaces de producir PGL 2 (Prostaglandina 2) a partir del ácido Araquidónico, substancia que es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario.

Nos resta evaluar la presencia de plasmocitos activos positivos para cadenas Kappa y Lambda, seguramente epifenómeno de la producción de IL 4 por los linfocitos "T" con afluencia de células "B" y diferenciación de los plasmocitos a células inmunosecretantes.

En síntesis, del estudio de los elementos celulares presentes se evidencia un fenómeno inmune activo, bien estructurado y desarrollado, orientado principalmente a la inmunidad "T", con asociación adecuada de elementos "B" y una alta eficiencia necrotizante en el seno del tumor; dada por la evidente desproporción entre elementos celulares linfoides y necrosis efectiva, comparada con otros casos de tumores malignos sin tratamiento.  Observándose en nuestro caso un elevado porcentaje de necrosis (80%) con moderada presencia de elementos linfoides (escasos pero eficientes), contrastando con casos en que la reacción peritumoral es nula, con presencia de fibrosis únicamente (que sirve de substrato al crecimiento tumoral). 0 con activa afluencia de polirnorfonucleares, esonófilos, linfocitos y plasmocitos desordenados y en grandes cantidades pero ineficientes para detener el crecimiento tumoral (cita 38).

Conclusiones

En el análisis de la evolución del enfermo se rescatan datos de notable significación atribuibles sin dudas al resultado de la terapéutica HANSI como son:

A)   La excelente tolerancia a la radioterapia cerebral sin el apoyo de corticoesteroides ni           otra medicación para paliar los efectos secundarios.

B)   El notable mejoramiento de su perfomance al inicio del tratamiento con remisión de           síntomas neurológicos y posibilidad de tratamiento ambulatorio.

                 C)   Curación de micosis superficial (cándida) sin medicación específica, fenómeno solo                          atribuible a la participación del sector "T" en la respuesta inmune del paciente.

D)         La regresión tumoral comprobada a través de métodos de diagnóstico por imágenes de la metástasis hepáticas y subcutáneas y la desaparición ecográfica del tumor primitivo renal sin tratamientos sistemáticos ni loco regionales ortodoxos; demostrando una activa relación en favor del huésped.

                 E)    Los hallazgos histopatológicos con importante predominio de los macrófagos en la                          respuesta celular mononuclear peritumoral, que en nuestro caso son los elementos                          predominantes contra lo habitualmente descrito en la literatura mundial (citas 38, 39,                         40, 41, 42 y 43).  Además se destacan los fenómenos de necrosis tumoral y estroma                         fibrovascular limitante poco comunes en los casos tratados.

Buenos Aires, Argentina, Agosto 1991

Grupo médico de Investigación Centro Médico HANSI.

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