Die GERAC-Migräne-Akupunktur-Studie

Wertlos durch vorzeitige Entblindung ? .. Chronologie    

   

An dieser Stelle wurde bereits kritisch über die Methodik der GERAC-Gonarthrose Studie berichtet (31). Nun wurde Ende September auf dem Neurologenkongress in Wiesbaden das Ergebnis der GERAC-Migränestudie vorgestellt. Auch diese große und sehr teure Doppel-Blind-Studie zur Wirksamkeit der Akupunktur bei Migräne wurde aber handwerklich offenbar nicht sauber durchgeführt und verstieß durch Vorabveröffentlichungen mehrfach gegen die Regeln des "Good Clinical Practice", welches strikte Geheimhaltung des Studiendesigns gegenüber den zu verblindenden Personen (hier insbesondere gegenüber den Patienten) fordert:

·        Dort (1a) wurde unter Punkt 9 erklärt, was Kontroll-Akupunkturpunkte sind ("Die Scheinakupunktur wird für jede Indikation einzeln festgelegt. Hier erfolgen Nadelungen an Nicht-Akupunktur-Punkten (Sham-Akupunktur).") (Nachfolgend „Studiendesign 1“ genannt). (Alle Unterstreichungen durch mich). Auch die Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum hatte auf ihrer Website vor Studienende einen ungeschützten, frei zugänglichen Link (1b) angebracht, der direkt zum Kopfschmerz-Studienplan V4.2 (Leitungsgremium: Diener et al.) in einer nicht finalen Fassung führte. Dort gibt Kapitel 4 Auskunft, daß in der Shamgruppe Nicht-Akupunkturpunkte zum Einsatz kommen. GERAC-Migränepatienten konnten das durchaus auch auf sich beziehen.

·        Was gestochen wurde, sehen Patienten ja oft auch zuhause noch auf der Haut - und ob tief oder oberflächlich gestochen wurde, sieht jeder i. d. R. durch bloßes Hinschauen während der Behandlung. Genaue Abbildungen der Lage echter Akupunkturpunkte zum Vergleichen findet man kostenlos im Internet (2). Dadurch wurden Probanden in die Lage versetzt herauszufinden, ob sie an Akupunkturpunkten oder Nichtakupunkturpunkten gestochen worden waren, woraus sich dann ihre Gruppenzugehörigkeit (Verum- oder Shamakupunkturgruppe) ergab (=Entblindung). Die Tatsache, ob man an Akupunkturpunkten oder Nichtakupunkturpunkten, oberflächlich oder tief gestochen wurde, durfte den Probanden aber auf keinen Fall Rückschlüsse auf ihre tatsächliche Gruppenzugehörigkeit erlauben !  In der Kontrollgruppe hätte man theoretisch aber auch "richtige", aber nicht indizierte Akupunkturpunkte (mögliches Studiendesign 2), Scheinakupunktur (3) (auch an "richtigen und indizierten" Punkten (mögliches Studiendesign 3) nehmen können oder auch an Nicht-Akupunkturpunkten tief stechen können (mögliches Studiendesign 4). Das gewählte Studiendesign war geheim zu halten, was aber nicht geschah.

·        Entblindend waren aber auch bereits die Informationen, die von Prof. Diener et al. im Deutschen Ärzteblatt (DÄ) bereits im Juni 2002 auch und gerade dem Laienpublikum ohne besondere Zugangseinschränkung im Internet frei zugänglich gemacht wurden und die potentiell entblindend wirkten:      "....In der Sham-Akupunktur werden Nadeln oberflächlich an definierten Nichtakupunkturpunkten gesetzt...." (Diener et al., 4). Das DÄ hatte schon damals eine riesige Auflage von etwa 370.000 Exemplaren pro Woche, die Online-Ausgabe hatte etwa 2.080.000 Pageimpressions pro Monat. Die Öffentlichkeit konnte auch hierdurch wieder erfahren, daß „Studiendesign 1“ für die GERAC-Migräne-Studie gewählt wurde und die Designs 2, 3 oder 4 für diese Studie nicht in Frage kamen. Das ist gerade so, als hätte man bei einer großen Medikamentenprüfung der Öffentlichkeit vorher mitgeteilt, daß die Plazebotabletten im Gegensatz zu Verumtabletten nur klein und flach sind !

·        Das halte ich für einen schwerwiegenden systematischen Fehler, den man auch nicht durch Nachbefragen (sog. Entblindungsfrage) heilen kann, denn niemand weiss, ob entblindete Patienten beim Nachfragen wirklich noch unbeeinflußt antworten ! Den Telefoninterviewern wurde laut (5) anscheinend keine Entblindungsfrage gestellt. Devereaux et al. (2002) (6) schreiben: "When unblinded, participants may introduce bias through use of other effective interventions, differential reporting of symptoms, psychological or biological effects of receiving a placebo (although recent studies show conflicting evidence), or dropping out. .... "). Und genau das könnte bei der GERAC-Migränestudie stattgefunden haben: Patienten wären durch mögliche vorzeitige Entblindung in ihren Ansichten und Wertungen zur Therapie beeinflußt worden oder könnten frustriert über die (Sham-) Plazebobehandlung weitere Behandlungen hinzu genommen haben (KG, Autogenes Training, Jacobson, NSAR, Fango, Massage, Gymnastik oder andere Arztbehandlungen), ohne jemandem etwas zu verraten. Das könnte aber den Behandlungserfolg in der Plazebogruppe verstärkt haben. Diese Patienten hätten m. E. auch wenig Interesse die Entblindungsfrage wahrheitsgemäß zu beantworten, sondern würden bei der Antwort eher mogeln. Das wäre auch eine Erklärung für den von vielen Akupunkteuren vermißten bedeutsamen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den beiden Akupunkturgruppen.

 

Auf einem Symposium in Bochum am Mittwoch, den 16. November 2005, Bergmannsheil Kliniken, sollen nun die Ergebnisse dieser Migränestudie von Prof. Diener erneut präsentiert werden, (siehe dazu auch http://www.gerac.de/ ). Vermutlich wird dort die Kritik an der Methodik der GERAC-Akupunkturstudien (Entblindung!) mit denselben Argumenten zurückgewiesen, die Herr Dr. Endres in der Zeitschrift "Der Schmerz" (4, 2005, S. 331 f.) als Replik auf die GERAC-Methodenkritik bzgl. der Gonarthrose-Studie äußerte. So war er dort u. a. der Meinung, daß es u. a. deswegen richtig sei, Prüfpläne klinischer Studien frühzeitig zu veröffentlichen, damit sich interessierte Patienten über Design und Ziele einer Studie informieren können, um dann zu entscheiden, ob sie sich um eine Studienteilnahme bewerben möchten. Außerdem seien im Prüfplan Instrumente festgelegt worden, um die Entblindung der Patienten zu prüfen. Bei Verletzung der im Prüfplan festgelegten Vorgaben, z. B. bzgl. Begleittherapien oder auch Entblindung, würden diese Patienten in ihrer Therapiegruppe als Therapieversager gewertet ("Intention to treat" Prinzips).

Diese Replik von Herrn Dr. Endres ist jedoch in weiten Teilen völlig unzutreffend: So schreibt er auch, daß eine wissenschaftliche Diskussion des Designs vor Vorliegen der Ergebnisse stattfinden kann, wenn das Design (frühzeitig) veröffentlicht wird. Das ist manchmal prinzipiell richtig, hier aber wurde auf vielfältige Weise auch die Öffentlichkeit mit dem Design bekannt gemacht. Das war obsolet und schädlich, führte zur Aufgabe der Verblindung.

Er meint, Identifikationsschablonen ließen sich aus dem Internet nicht herstellen. Das genaue Gegenteil ist der Fall, denn die Stichtechnik aller Verumpunkte (tief) wurde genauso genannt (4) wie die der Minimalakupunktur (oberflächlich an Nicht-Akupunkturpunkten). Patienten konnten so leicht herausfinden, in welche Gruppe sie gehörten.

 

Ein Bias (bzgl. Entblindung) kann aber nur dann durch die Anwendung des "Intention to treat" Prinzips vermieden werden, wenn bei der Auswertung bekannt ist, wer denn entblindet wurde. Diesen Proband kann man dann als Therapieversager werten und ausschließen. Bei der Auswertung dieser und der anderen GERAC-Studien konnte aber nicht sicher bekannt sein, wer denn entblindet wurde, weil man das auch mit der Entblindungsfrage nicht sicher herausbekommen kann. Diese funktioniert nur, wenn man weiss, daß die Probanden wahrheitsgemäß antworten oder raten und keinerlei tatsächliche Kenntnisse von ihrer Gruppenzugehörigkeit hatten.

 

"Success of blinding is a fundamental issue in many clinical trials. The validity of a trial may be questioned if this important assumption is violated." .... Eine Entblindungsfrage, so fern Probanden und Auswertern gestellt, kann wohl nicht mehr sinnvoll ausgewertet werden, wenn vor Studienende der Prüfplan öffentlich wurde: "A fundamental assumption for this method ("Assessment of blinding in clinical trials") to be valid is that participants who answer DK ("Don`t know") are truly uncertain about their treatment assignment, not just giving a socially acceptable answer. This assumption cannot be verified in the absence of any supporting information from people who answer DK" (7). Alle Hervorhebungen durch den Autor des vorliegenden Artikels.

“Although the definition of double blind varies, we consider a trial to be double blind when the patient, investigators, and outcome assessors are unaware of the patient's assigned treatment throughout the conduct of the trial.2 Placebos are commonly used äs an inactive treatment to achieve double blinding, especially when no existing effective treatment is available….

Because of the importance of the success of blinding, the Consolidated Standards for Reporting of Trials (CONSORT) Group has explicitiy incorporated the issue. Section l l(b) of the CONSORT Statement states that the success of blinding is to be reported in the publication….

It is not sufficient that trials describe themselves äs double blind. It is also important that the efficacy of the blinding is actually assessed, and an assessment of the face validity of the double blinding is needed. To assess the reporting and success of double blinding, we chose a random sample of randomised, placebo controlled trials from leading Journals in general medicine and psychiatry. Although we have focussed on placebo controlled trials, the issues discussed also arise in double blind trials with active controls….

Unsuccessful double blinding results in a differentail bias of effect measrues….

We would like to see item ll(b) of CONSÖRT revised to require the assessment of blinding for all double blind randomised trials. Trialists have an ethical responsibility to justify the use of a placebo for blinding purposes in their research protocol and informed consent procedures. Thus, it seems reason-able to suggest that an assessment of the success of blinding is necessary. If blinding is not assessed, we may delude ourselves äs to exactly what information we gain frorn incorporaüng a placebo comparison. The types of trials that will particularly benefit are trials with subjective outcomes or outcomes reported by patients (for example, quality of life Instruments), or trials where the side effects are well known. The lack of successful blinding can bias observed estimates of effecL Although this bias is differential, its direction may not be easily ascertained.

We believe that trialists need to report a minimum set of information. This includes the counts of all patients allocated to each treatment; the counts of patients who guess treatment assignment by the group to which they were allocated; the counts of correct guesses and of those who are undecided; the analytical methods and results used to assess success of blinding; and the author's Interpretation of the efficacy of blinding and the effect on study results.

Trialists and editors need to make a concerted effort to incorporate, report, and publish information about the success of blinding and its potential effect on study results. We need evidence before we can assert that assay sensitivity exists in randomised, double blind, placebo controlled trials….” (Turning a blind eye: the success of blinding reported in a random sample of randomized, placebo controlled trials, Fergusson D et al, BMJ, Vol. 328, 21 Febr 2004, p 432-4)

Verschiedene Arbeiten setzen sich mit der Problematik von Blindstudien auseinander, bei denen Probanden ihre zutreffende Gruppenzugehörigkeit etwas besser als rein zufällig bestimmten. Meist waren Medikamente im Einsatz, deren Wirkung offenbar in Einzelfällen eher "gespürt" werden konnte als beim Plazebo: z. B. Appetithemmer oder orale, nasale oder transcutane Nikotinersatztherapie. Die Arbeiten versuchen dann statistische Methoden anzuwenden, um diesen Effekt des überzufällig guten Ratens zu korrigieren (8, 9). Wichtig ist aber, daß eben keinerlei vorzeitige Veröffentlichungen des Designs in Print- oder Onlinemedien erfolgten: Es ging nur um die statistische Korrektur des überzufällig guten Ratens, nicht um das durch die Studienleitung den Probanden mitgeteilte WISSEN über die korrekte Gruppenzugehörigkeit! Derart wissentlich entblindete Probanden, die trotzdem weiter an der Studie teilnahmen, werden auf die Entblindungsfrage nicht unbedingt wahrheitsgemäß geantwortet haben. Jegliche statistische Methoden können also eine tatsächlich öffentlich entblindete Studie nie mehr "heilen".

Hier handelt es sich vielleicht um einen unprofessionellen Umgang mit der Verblindung. Rein zufällig könnte das Resultat den Geldgebern aber sehr gut ins Konzept passen.

“….Fraud

Fraud is increasingly being recognised as a problem in medical science. The complete fabrication of results is probably a rare event, but the cleaning up of data and gift authorship are common if not ubiquitous phenomena. The exclusion of cases from a trial on the grounds that they are atypical biases the result. The problem of fraud is deep seated. It arises out of a conflict of interest between the academic career of the investigator and the impartiality required in good science. The likelihood of fraud has grown in recent years due to the increasingly competitive nature of academic life. When institutions and individuals are assessed on the number of papers they publish, the pressure to produce positive and exciting results is intense. There is little glory in the equally important task of demonstrating negative results or providing the scientific evidence for what is already presumed to be the case. Regulation and oversight are unlikely to have a significant effect on fraud, but will make the task of performing research more difficult. The only solution to fraud would be a cultural change, but it is difficult to see how this could be achieved.

Blinding

A double-blind, placebo-controlled trial is only as good as its blinding. The random allocation of pantients into blinded groups is the apparent central strength allows the unbiased assessment of two Comparative statistics, such as t-tests, are all presumptive on the integrity of this process. If patients or the investigators become unblinded, then biases will appear and the results become unreliable. This can occur all too easily through the side-effects of active agents. …” (Unterstreichungen durch Wettig)

Ellis SJ, Adams RF "The cult of the double-blind placebo-controlled trial", The British journal of clinical practice, Vol. 51 (1), p: 36-9"

 

Warum könnte vielleicht eine bedeutsame, große und sehr teure Blindstudie durch massive, weitgestreute und vorzeitige Veröffentlichungen durch potentielle Entblindung gefährdet werden (wobei ich hier im Moment keinen Vorsatz erkennen kann) ? Das betrifft übrigens auch die GERAC-Gonarthrose-Studie (19, 21-31) und Teile der ART-Studie (32-26). Geldgeber waren im Falle der GERAC-Migräne-Studie die meisten Primärkassen (AOK-BV, BKK-BV, IKK-BV, Seekasse, Knappschaft u.a.). Alle Kassen haben ein sehr großes Interesse daran, einen Deckel auf die bisher unbudgetierten Akupunkturausgaben zu machen, diese in den EBM zu integrieren und sie dessen Spar- und Budgetdiktat zu unterwerfen. Eine Studie, die zu folgendem Ergebnis käme, wäre sicher nicht ungelegen:

 

Dieses Resultat dieser und der anderen GERAC-Studien ist mittlerweile bekannt und auch in Publikumszeitungen nachzulesen: Akupunktur wirkt gut, Plazeboakupunktur wirkt mehr oder weniger genauso gut. Stechen, egal wohin!  „....Ärzte können sich die teuren Akupunkturkurse sparen. Sie können die Nadeln einfach irgendwohin stechen“, kommentierte Prof. Dr. Diener das Ergebnis....." (10-18)

 

Warum also sollte eine Krankenkasse zukünftig eine Akupunkturleistung im EBM nicht wesentlich niedriger bewerten als bisher, wenn Akupunktur angeblich doch jede Ärztin, jeder Arzt, aus dem Stand heraus kann, ohne jede Zusatzausbildung?

  

Bei der in Kürze zu erwartenden GBA-Entscheidung für die Aufnahme der Akupunktur in den deutschen EBM2000plus und der nachfolgenden Punktebewertung dieser neuen Leistung durch den Bewertungsausschuß werden solche Ergebnisse wohl dazu führen, daß die Punktzahl sehr niedrig angesetzt wird mit dem Argument, daß es mehr oder weniger egal ist, wohin und wie man sticht, dies also auch keiner besonderen Kenntnisse bedürfe, mithin billig von jeder Ärztin, jedem Arzt, durchgeführt werden könnte. Ich erwarte nun leider eine Punktzahleinstufung für die GKV-Patienten wie bei der Punktion (EBM 02340) mit 125 Punkten (6 Euro bei einem Punktwert von 4,8 Cent) oder wie bei einer Infusion (02100, 155 Punkte, 7,44 Euro) oder wie bei einer kleinen OP (02300, 155 Punkte, 7,44 Euro). Der seriösen Akupunktur würde dadurch gerade durch diese GERAC-"Blind"-Studien enormer Schaden entstehen können. Die Kassen würden dann aber viel Geld sparen. Absicht ? Jedenfalls äußert sich Herr Prof. Dr. Egger, der seitens des AOK-BV federführend an der GERAC-Studie beteiligt ist laut http://www.lexonline.info/lexonline2/live/professional/index_0.php?lid=90&productActiveArtnr=293129&xid=78863&link=ar bereits jetzt wie folgt: (Zusammenfassung von "Akupunktur als Kassenleistung?" von Bernhard Egger, original erschienen in: G+G Gesundheit und Gesellschaft, herausgegeben von AOK-Bundesverband, KomPart GmbH: Remagen 10/2005 Heft 10, 18 - 19.)

„….Zwar konnten nicht alle Fragen geklärt werden, aber eins ist klar, die Akupunktur nach den Regeln der traditionellen chinesischen Medizin ist nicht wesentlich wirksamer als andere Akupunkturverfahren. Beim Vergleich zeigte sich, dass die Akupunktur bei chronischen Rücken- und Knieschmerzen der hierzulande üblichen Standardtherapie deutlich überlegen ist. In der Kopfschmerztherapie ist die Akupunktur der medikamentösen Behandlung ebenbürtig.


Der Autor wirft einen kritischen Blick auf die heute übliche Schmerztherapie und stellt einige Wissenslücken fest. Nach seiner Auffassung kann die Akupunktur ein Baustein in einem schmerztherapeutischen Gesamtkonzept sein. Dabei sollte die Vergütung so bemessen sein, dass Fehlanreize vermieden werden. Die Modellversuche hätten gezeigt, dass methodisch hochwertige Studien bei alternativmedizinischen Verfahren möglich sind…“ (Unterstreichungen durch Wettig).  

 

 

Dr. med. Dieter Wettig
Facharzt für Allgemeinmedizin    www.wettig.de    d@wettig.de

Literatur : http://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/KOPFLIT.htm