Die GERAC-Migräne-Akupunkturstudie - Wertlos durch vorzeitige Entblindung?

 

Akupunktur & Traditionelle Chinesische Medizin (ISSN 1614-6891), AKU 33. Jahrgang, 4 (Dezember 2005),

S. 178-82

 

Dieter Wettig

 

In dieser Zeitschrift wurde bereits kritisch über die Methodik der GERAC-Gonarthrosestudie berichtet (31). Nun wurde Ende September auf dem Neurologien-Kongress in Wiesbaden das Ergebnis der GERAC-Migränestudie vorgestellt. Auch diese große und sehr teure Doppel-Blindstudie zur Wirksamkeit der Akupunktur bei Migräne wurde aber handwerklich offenbar nicht sauber durchgeführt und verstieß durch Vorabveröffentlichungen mehrfach gegen die Regeln des „Good Clinical Practice", welches strikte Geheimhaltung des Studiendesigns gegenüber den zu verbündenden Personen (hier insbesondere gegenüber den Patienten) fordert:

 

• Vor dem Studienende war der Entwurf des Masterplans V9.0BK der Kopfschmerz- und Migränestudie in einer nicht finalen Fassung für jeden - auch für die zu verbündenden Migräne- oder Kopfschmerzpatienten und zu verbündenden Telefoninterviewer - von der Gerac-Seite www.gerac.de frei abrufbar. Er nennt sich dort „Leitfaden der Studie herunterladen -Word Format 411 kb" (1a). Die Gerac-Seite lud Patienten geradezu dazu ein, sich diese entblindenden Informationen per kostenlosem Download zu besorgen.

 

Dort (1a) wurde unter Punkt 9 erklärt, was Kontroll-Akupunkturpunkte sind („Die Scheinakupunktur wird für jede Indikation einzeln festgelegt. Hier erfolgen Nadelungen an Nicht-Akupunkturpunkten (Sham-Akupunktur) (Nachfolgend „Studiendesign 1" genannt). Auch die Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum hatte auf ihrer Website vor Studienende einen ungeschützten, frei zugänglichen Link (1b) angebracht, der direkt zum Kopfschmerz-Studienplan V4.2 in einer nicht finalen Fassung führte. Dort gibt Kapitel 4 Auskunft, dass in der Sham-Gruppe Nicht-Akupunkturpunkte zum Einsatz kommen. GERAC-Migränepatienten konnten das durchaus auch auf sich beziehen.

 

Was gestochen wurde, sehen Patienten ja oft auch zuhause noch auf der Haut - und ob tief oder oberflächlich gestochen wurde, sieht jeder i. d. R. durch bloßes Hinschauen während der Behandlung. Genaue Abbildungen der Lage echter Akupunkturpunkte zum Vergleichen findet man kostenlos im Internet (2). Dadurch wurden Probanden in die Lage versetzt herauszufinden, ob sie an Akupunkturpunkten oder Nicht-Akupunkturpunkten gestochen worden waren, woraus sich dann ihre Gruppenzugehörigkeit (Verum- oder Sham-Akupunkturgruppe) ergab (=Entblindung). Die Tatsache, ob man an Akupunkturpunkten oder Nicht-Akupunkturpunkten, oberflächlich oder tief gestochen wurde, durfte den Probanden aber auf keinen Fall Rückschlüsse auf ihre tatsächliche Gruppenzugehörigkeit erlauben! In der Kontrollgruppe hätte man theoretisch auch „richtige", aber nicht indizierte Akupunkturpunkte (mögliches Studiendesign 2), Scheinakupunktur (3) (auch an „richtigen und indizierten" Punkten [mögliches Studiendesign 3]) nehmen können oder auch an Nicht-Akupunkturpunkten tief stechen können (mögliches Studiendesign 4). Das gewählte Studiendesign war geheim zu halten, was aber nicht geschah.

Entblindend waren aber auch bereits die Informationen, die im Deutschen Ärzteblatt (DA) bereits im Juni 2002 auch und gerade dem Laienpublikum ohne besondere Zugangseinschränkung im Internet frei zugänglich gemacht wurden und die potenziell entblindend wirkten: „... In der Sham-Akupunktur werden Nadeln oberflächlich an definierten Nicht-Akupunkturpunkten gesetzt..." (Trampisch et al., 4). Das DA hatte schon damals eine riesige Auflage von etwa 370.000 Exemplaren pro Woche, die Online-Ausgabe hatte etwa 2.080.000 Pageimpressions pro Monat. Die Öffentlichkeit konnte auch hierdurch wieder erfahren, dass „Studiendesign 1 für die GERAC-Migränestudie gewählt wurde und die Designs 2, 3 oder 4 für diese Studie nicht in Frage kamen. Das ist gerade so, als hätte man bei einer großen Medikamentenprüfung der Öffentlichkeit vorher mitgeteilt, dass die Plazebotabletten im Gegensatz zu Verumtabletten nur klein und flach sind !

 

• Das halte ich für einen schwerwiegenden systematischen Fehler, den man auch nicht durch Nachbefragen (sog. Entblindungsfrage) heilen kann, denn niemand weiß, ob entblindete Patienten beim Nachfragen wirklich noch unbeeinflusst antworten! Den Telefoninterviewern wurde laut (5) anscheinend keine Entblindungsfrage gestellt. Deveraux et al. (2002) (6) schreiben: „When unblinded, participants may introduce bias through use of other effective interventions, differential re-porting of Symptoms, psychological or biological effects of receiving a placebo (although re-cent studies show conflicting evidence), or dropping out. ..." Und genau das könnte bei der GERAC-Migränestudie stattgefunden haben: Patienten wären durch mögliche vorzeitige Entblindung in ihren Ansichten und Wertungen zur Therapie beeinflusst worden oder könnten frustriert über die (Sham-) Plazebobehandlung weitere Behandlungen hinzu genommen haben (KG, Autogenes Training, Jacobson, NSAR, Fango, Massage, Gymnastik oder andere Arztbehandlungen), ohne jemandem etwas zu verraten. Das könnte aber den Behandlungserfolg in der Plazebogruppe verstärkt haben. Diese Patienten hätten m. E. wenig Interesse, die Entblindungsfrage wahrheitsgemäß zu beantworten, sondern würden bei der Antwort eher mogeln. Das wäre auch eine Erklärung für den von vielen Akupunkteuren vermissten bedeutsamen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den beiden Akupunkturgruppen.

 

• Deshalb scheint mir mit dieser Migränestudie hauptsächlich der Unterschied zwischen ärztlicher Zuwendung (Verum- oder Plazebo-Akupunktur) und nichtärztlicher Zuwendung (Analgetika/NSAR) geprüft worden zu sein.

 

• Alle Praxen, bei denen zumindest ein Proband von Entblindung betroffen sein könnte, sollten deshalb in toto aus der Auswertung herausgenommen werden, denn es scheint mir grundsätzlich nicht möglich, einzelne randomisierte Patienten aus einer Studie auszuschließen. Möglich ist es jedoch (bei entsprechendem Design), alle Patienten eines Prüfzentrums (z. B. aufgrund Entblindung) komplett auszuschließen. Falls die Randomisierung zentrumsweise durchgeführt wurde, sind damit dann keine Verzerrungen zu erwarten.

 

Auf einem Symposium in Bochum am Mittwoch, dem 16. November 2005, Bergmannsheil Kliniken, sollen nun - nach Redaktions-Schluss des vorliegenden Artikels die Ergebnisse dieser Migränestudie erneut präsentiert werden, (siehe dazu auch http://www.ger-ac.de/). Vermutlich wird dort die Kritik an der Methodik der GERAC-Akupunkturstudien (Entblindung!) mit denselben Argumenten zurückgewiesen, die Herr Dr. Endres in der Zeitschrift „Der Schmerz" (4, 2005, S. 331 f.) als Replik auf die GERAC-Methodenkritik bzgl. der Gonarthrose-Studie äußerte. So war er dort u. a. der Meinung, dass es u. a. deswegen richtig sei, Prüfpläne klinischer Studien frühzeitig zu veröffentlichen, damit sich interessierte Patienten über Design und Ziele einer Studie informieren können, um dann zu entscheiden, ob sie sich um eine Studienteilnahme bewerben möchten. Außerdem seien im Prüfplan Instrumente festgelegt worden, um die Entblindung der Patienten zu prüfen. Bei Verletzung der im Prüfplan festgelegten Vorgaben, z. B. bzgl. Begleittherapien oder auch Entblindung, würden diese Patienten in ihrer Therapiegruppe als Therapieversager gewertet („Intention to treat" Prinzip).

 

Diese Replik von Herrn Dr. Endres ist jedoch in weiten Teilen völlig unzutreffend: So schreibt er auch, dass eine wissenschaftliche Diskussion des Designs vor Vorliegen der Ergebnisse stattfinden kann, wenn das Design (frühzeitig) veröffentlicht wird. Das ist manchmal prinzipiell richtig, hier aber wurde auf vielfältige Weise auch die Öffentlichkeit mit dem Design bekannt gemacht. Das war obsolet und schädlich, führte zur Aufgabe der Verblindung. Er meint, Identifikationsschablonen ließen sich aus dem Internet nicht herstellen. Das genaue Gegenteil ist der Fall, denn die Stichtechnik aller Verumpunkte (tief) wurde genauso genannt (4) wie die der Minimalakupunktur (oberflächlich an Nicht-Akupunktur-Punkten). Patienten konnten so leicht herausfinden, in welche Gruppe sie gehörten. Ein Bias (bzgl. Entblindung) kann aber nur dann durch die Anwendung des „Intention to treat" Prinzips vermieden werden, wenn bei der Auswertung bekannt ist, wer denn entblindet wurde. Diesen Probanden kann man dann als Therapieversager werten und ausschließen. Bei der Auswertung dieser und der anderen gerac-Studien konnte aber nicht sicher bekannt sein, wer denn entblindet wurde, weil man das auch mit der Entblindungsfrage nicht sicher herausbekommen kann. Diese funktioniert nur, wenn man weiß, dass die Probanden wahrheitsgemäß antworten oder raten und keinerlei tatsächliche Kenntnisse von ihrer Gruppenzugehörigkeit hatten. „Success of blinding is a fundamental issue in many clinical trials. The validity of a trial may be questioned if this important assumption is violated."... Eine Entblindungsfrage, so fern Probanden und Auswertern gestellt, kann wohl nicht mehr sinnvoll ausgewertet werden, wenn vor Studienende der Prüfplan öffentlich wurde: „A fundamental assumption for this method ("As-sessment of blinding in clinical tri-als") to be valid is that participants who answer DK ("Don't know") are truly uncertain about their treatment assignment, not just gi-ving a socially acceptable answer. This assumption cannot be veri-fied in the absence of any supporting information from people who answer DK" (7). Verschiedene Arbeiten setzen sich mit der Problematik von Blindstudien auseinander, bei denen Probanden ihre zutreffende Gruppenzugehörigkeit etwas besser als rein zufällig bestimmten. Meist waren Medikamente im Einsatz, deren Wirkung offenbar in Einzelfällen eher „gespürt" werden konnte als beim Plazebo: z. B. Appetithemmer oder orale, nasale oder transkutane Nikotinersatztherapie. Die Arbeiten versuchen dann statistische Methoden anzuwenden, um diesen Effekt des überzufällig guten Ratens zu korrigieren (8, 9).

 

Wichtig ist aber, dass eben keinerlei vorzeitige Veröffentlichungen des Designs in Print- oder Onlineme-dien erfolgten: Es ging nur um die statistische Korrektur des überzufällig guten Ratens, nicht um das durch die Studienleitung den Probanden mitgeteilte WISSEN über die korrekte Gruppenzugehörigkeit! Derart wissentlich entblinde-te Probanden, die trotzdem weiter an der Studie teilnahmen, werden auf die Entblindungsfrage nicht unbedingt wahrheitsgemäß geantwortet haben. Jegliche statistische Methoden können also eine tatsächlich öffentlich entblindete Studie nie mehr „heilen". Diese bedeutsame, große und sehr teure Blindstudie scheint mir durch massive, weitgestreute und vorzeitige Veröffentlichungen entblindet worden zu sein. Das betrifft übrigens auch die GERAC-Gonarthrosestudie (19, 21-31) und Teile der ART-Studie (32-36). Geldgeber waren im Falle der GERAC-Migränestudie die meisten Primärkassen (AOK-BV, BKK-BV, IKK-BV, Seekasse, Knappschaft u. a.). Alle Kassen haben ein großes Interesse daran, einen Deckel auf die bisher unbudgetierten Akupunkturausgaben zu machen, diese in den EBM zu integrieren und sie dessen Spar- und Budgetdiktat zu unterwerfen. Eine Studie, die zu folgendem Ergebnis kommt, käme sicher nicht ungelegen: Dieses Resultat dieser und der anderen GERAC-Studien ist mittlerweile bekannt und auch in Publikumszeitungen nachzulesen: Akupunktur wirkt gut, Plazebo-akupunktur wirkt mehr oder weniger genauso gut. Stechen, egal wohin! „... Ärzte können sich die teuren Akupunkturkurse sparen. Sie können die Nadeln einfach irgendwohin stechen", kommentierte Prof. Dr. Diener das Ergebnis ..." (10-18).

 

Warum also sollte eine Krankenkasse zukünftig eine Akupunkturleistung im EBM nicht wesentlich niedriger bewerten als bisher, wenn Akupunktur angeblich doch jede Ärztin, jeder Arzt aus dem Stand heraus kann, ohne jede Zusatzausbildung? Bei der in Kürze zu erwartenden GBA-Entscheidung für die Aufnahme der Akupunktur in den deutschen EBM2000plus und der nachfolgenden Punktebewertung dieser neuen Leistung durch den Bewertungsausschuss werden solche Ergebnisse wohl dazu führen, dass die Punktzahl sehr niedrig angesetzt wird mit dem Argument, dass es mehr oder weniger egal ist, wohin und wie man sticht, dies also auch keiner besonderen Kenntnisse bedürfe, mithin billig von jeder Ärztin, jedem Arzt durchgeführt werden könnte. Ich erwarte nun leider eine Punktzahleinstufung für die GKV-Patienten wie bei der Punktion (EBM 02340) mit 125 Punkten (6 Euro bei einem Punktwert von 4,8 Cent) oder wie bei einer Infusion (02100,155 Punkte, 7,44 Euro) oder wie bei einer kleinen OP (02300, 155 Punkte, 7,44 Euro). Der seriösen Akupunktur würde dadurch gerade durch diese GERAC-„Blind"-Studien enormer Schaden entstehen können. Die Kassen würden dann aber viel Geld sparen.

 

http://www.angelfire.com/sc/naturheilverfahren/cgi-bin/KOPFLIT.htm

 

Anschrift des Verfassers:

Dr. med. Dieter Wettig

Facharzt für Allgemeinmedizin

Erlkönigweg 8

D-65199 Wiesbaden-Dotzheim

www.wettig.de