Su debut en el cine hablado fue con "The Unholy Night" (1929), un film dirigido por Lionel Barrymore. Con la película de Howard Hawks, "El Código Penal" (1931), Boris Karloff perdió el anonimato entre el público. El mismo año de "El Código Penal", un actor de origen húngaro llamado Bela Lugosi había conseguido el superestrellato personificando al Conde Drácula en una película dirigida por Tod Browning para los estudios Universal. El éxito del film provocó la recuperación de mitos literarios y legendarios de terror por parte del famoso estudio. James Whale quería filmar una adaptación de la novela de Mary Shelley "Frankenstein" (1931) y deseaba a Bela Lugosi para el papel de monstruo. Lugosi rechazó el papel alegando que no le interesaba aparecer sin diálogos y totalmente maquillado (ya que no le reconocerían sus fans). Whale pensó en Karloff, que aceptó sin dudarlo poniéndose en manos del experto en maquillaje Jack Pierce. El arte de Pierce, la impresionante creación de Boris Karloff y la realización de Whale consumaron una obra maestra que hizo de Karloff uno de los rostros más populares de los años 30 dentro del género de terror y actor fetiche para la Universal. La década resulto memorable para Boris Karloff dentro y fuera del cine terrorífico. "Sed de escándalo" (1931) de Mervyn Leroy, "Scarface" (1932) de Howard Hawks, "La máscara de Fu-Manchú" (1932) de Charles Brabin, "La Momia" (1932) de Karl Freund, "El caserón de las sombras" (1932) de James Whale, "El gato negro" (1934) de Edward G. Ulmer, "La Patrulla Perdida" (1934) de John Ford, "La casa de los Rothschild" (1934) de Alfred Werker, "Horror en el cuarto negro" (1935) de Roy William Neill, "La novia de Frankenstein" (1935) de James Whale, "El Cuervo" (1935) de Lew Landers, "Charlie Chan At The Opera" (1936) de H. Bruce Humberstone, "El hombre que trocó su mente" (1936) de Robert Stevenson, "Los muertos andan" (1936) de Michael Curtiz, "Son of Frankenstein" (1939) de Rowland V. Lee o las entrañables (aunque irregulares) películas de Mr. Wong son algunos de los títulos más importantes que Boris Karloff protagonizó en los años 30. Con Bela Lugosi hizo pareja en diversos films en este decenio: "El gato negro" (1934), "El cuervo" (1935), "El poder invisible" (1936) y "Son of Frankenstein" (1939); posteriormente coincidirían de nuevo en "Black Friday" (1940),"El castillo de los misterios" (1940) y en "The Body Snatcher" (1945). Las parejas sentimentales en la vida marital de Karloff ya habían sido cuatro: Olive Wilton, Montana Laurena Williams, Helen Vivian Soule y Dorothy Stine. Con Stine tuvo a su única hija, a la que llamó Sarah. En 1946 encontró la estabilidad al lado de Evelyn Helmore. En los años 40, 50 y 60, Boris Karloff continuó trabajando a destajo, tanto en el teatro (donde estrenó "Arsenic and old lace"), como en el cine y la televisión. Muchas producciones de esa época eran de bajo presupuesto lo que no impidió que se convirtieran en estimables trabajos. Sus mejores títulos fueron "La zíngara y los monstruos" (1944) de Erle C. Kenton, "La isla de los muertos" (1945) de Mark Robson, "The Body Snatcher" (1945), "Bedlam" (1946) de Mark Robson -los tres últimos producidos por el gran Val Lewton- "La vida secreta de Walter Mitty" (1947) con Danny Kaye, "Los incoquistables" (1947) de Cecil B. De Mille, "El cuervo" (1963) de Roger Corman, "The Terror" (1964), producido de nuevo por Roger Corman y "La comedia de los horrores" (1964) del magnífico Jacques Tourneur. Por esa época no cesó de parodiarse a sí mismo en films cómicos como los protagonizados al lado de la humorística Abbot y Costello y también tuvo tiempo para poner su espléndida voz en films de animación para televisión como "How The Grinch Stole Christmas" (1965).
Boris Karloff siguió trabajando hasta poco antes de su fallecimiento, despidiendo su impresionante trayectoria artística con la mediocre película "Invasión Siniestra". Karloff nos dejaba a causa de un enfisema pulmonar el 2 de febrero de 1969. Tenía 81 años.
 
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