Site hosted by Angelfire.com: Build your free website today!

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas

Beyaz Kureler, Lenf Dugumleri ve Dalak

*

Beyaz Kureler ve Lenf Dugumleri

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas


NORMAL BEYAZ KURELER VE LENF DUGUMLERI

Beyaz kurelerin (granulositler, monositler ve lenfositler) kokeni ve diferansiasyonu ayri konu ve kitaplarda bulunabilir. Lenfosit ve monositler sadece kan ve lenfte dola maz, ayni zamanda lenforetikuler sistem olarak isimlendirilen cevre dokulardan ayri, organize kitleler eklinde de birikirler. Bu sistemin unsurlari arasinda lenf dugumleri, timus, dalak, tonsiller, adenoidler ve Peyer plaklari vardir. Kemik iligi, akcigerler, mide barsak sistemi ve daha ba ka yerlerde de daha az belirgin olarak lenfoid hucre birikleri gorulur. Lenf dugumleri, lenfoid dokunun en yaygin dagilmi ve kolayca ula ilabilir unsuru oldugu oldugundan lenforetikuler sistem hastaliklarinin tanisi icin sik olarak incelenirler. Bu yuzden lenf dugumlerinin normal morfolojisini gozden gecirmek yerinde olur.
Lenf dugumleri destek doku ve az miktarda elastik fibrilden olu an bir kapsulle cevreden ayrilmi yapilardir. Kapsulu delip gecerek pencereli subkapsuler periferik sinuse acilan cok sayida afferent lenfatikler vardir. Lenf sivisi bu sinusten ayrilir ve yava ca tum lenf dugumunu gecerek toplayici meduller sinuslere ula ir ve hilustaki kucuk bir arter ve vene e lik eden tek bir efferent lenfatik sinusle lenf dugumunu terkeder. Kortekste, periferik sinusun hemen altina yerle en, primer follikul adi verilen, kuresel lenfoid hucre topluluklari B lenfosit sahalarini temsil eder. Primer follikullerin arasi, T lenfositlerinden zengin olan parakortekstir. Korteksin derinliklerinde cok sayida plazma hucresi ve biraz lenfosit iceren medulla yer alir.
Lenf dugumunun bu morfolojik tanimi oldukca idealize ve hatali bir ekilde statiktir. Lenf dugumleri, klinik bir hastalik hali olmasa bile, savunmanin ikinci kademesi olarak surekli bir ekilde uyaranlara cevap verirler. Antijenik uyarinin ilk birkac gununde primer follikuller buyur ve cevreleri daha kucuk, degi ime ugramami B hucreleriyle sinirli, soluk boyanan follikul merkez hucrelerinden olu an germinal merkezler ortaya cikar. Bazi reaktif durumlarda, mantle zonun di kisminda hafifce geni sitoplazmali bir B lenfosit halkasi toplanir; bu bolgeyi dolduran lenfositler marjinal zon B hucreleri olarak anilir. Parakortikal T hucre zonlari da siklikla hiperplaziye ugrarlar. Morfolojik degi imin derecesi ve ekli, uyaran faktore ve daha sonra geli en immun cevabin yogunluguna baglidir. Hafif zedelenme ve enfeksiyonlar lenf nodulu histolojisinde belli belirsiz degi iklikler olu tururlarken, daha onemli bakteriyel enfeksiyonlarin lenf nodulunun buyumesine ve bazan geride skar dokusunun kalmasina yol acmasi kacinilmazdir. Bu nedenle eri kinlerdeki lenf dugumleri hemen hicbir zaman normal degildir ve genellikle eski olaylara ait skar dokularini ta irlar. Cocuklar haric tutulursa, yapisal degi ime ugramami lenf dugumu bulmak zordur ve histolojik degerlendirmelerde cogu kez halen mevcut hastaliga ait degi ikliklerin daha once gecirilmi hastalliklara ait olanlardan ayirdedilmesi gerekir.
Beyaz kure hastaliklari iki geni kategoriye ayrilabilirler: proliferatif olaylar ve lokositlerin azalmasi ile karakterize lokopeniler. Beyaz kurelerin proliferasyonlari reaktif veya neoplastik olabilir. Bu hucrelerin temel gorevleri savunma oldugundan, siklikla altta yatan cogunlukla mikrobik bir primer hastalik bulunur. Hernekadar daha seyrek gorunurse de neoplastik hastaliklar daha onemlidirler. A agida once lokopenik durumlar tarif edilecek ve sik gorulen reaktif hastaliklar ozetlenecek, daha sonra beyaz kurelerin malign proliferasyonlarinin bazi ayrintilari gozden gecirilecektir.


LOKOPENI

Dola imdaki beyaz kurelerin sayisi ce itli hastaliklarda bariz bir ekilde azalabilir. Anormal derecede du uk bir beyaz kure sayisi (lokopeni) genellikle notrofil sayisindaki azalmadan (notropeni, granulositopeni) kaynaklanir. Lenfopeni daha seyrektir ve dogu tan bagi iklik yetmezligi hastaliklarina ek olarak (Bolum 7) en cok ilerlemi insan immun yetmezlik virusu (HIV) enfeksiyonlarinda, glukokortikoid ve sitotoksik ilac teravileri sonrasinda, beslenme bozuklugu ve ce itil akut viral enfeksiyonlar gibi ozel durumlarda gorulur. Burada sadece daha sik gorulen ve granulositleri tutan lokopeniler incelenecektir.


Notropeni (Agranulositoz)

Cok ce itli durumlarda periferik kandaki granulositlerin sayisinda belirgin azalma gorulebilir. Notrofil sayisinda belirgin azalma enfeksiyonlara yatkinlik yuzunden ciddi sorunlara yol acabilir. Olay bu boyutlarda oldugu zaman agranulositoz olarak isimlendirilir.

Patogenez.
Dola an granulositlerdeki azalma (1) notrofillerin azalmi veya etkin olmayan uretiminden, veya (2) notrofillerin dola an kandan ortadan kaldirilmalarindaki hizlanmadan kaynaklanir. Uygunsuz veya etkisiz granulopoez u durumlarda gozlenir:

* Aplastik anemi (Bolum 14) ve ce itli infiltratif kemik iligi hastaliklarinda (tumorler, granulomatoz hastaliklar gibi) -anemi ve trombositopeniyle birlikte-
* Daha sonra tarti ilacagi uzere ce itli ilaclara maruz kalindiginda granulosit oncusu hucreler baskilandiginda
* Vitamin B12 ve folik asit eksikliginden kaynaklanan megaloblastik anemi ve myelodisplastik sendromlarla karakterize hastaliklarda kusurlu hucreler ilik ici olume duyarli hale geldiginde
* Spesifik genlerdeki defektlerin hatali granulosit diferansiasyonuna yol actigi Kostmann sendromu gibi nadir herediter durumlarda

Notrofil yikiminin veya dola imdan temizlenmesinin hizlandigi durumlar unlardir:
* Idyopatik olabilen, iyi tanimlanmi bir immunolojik bozuklugun e lik ettigi (sistemik lupus eritematozus gibi) veya ilaclara maruz kalma sonunda gorulenimmunolojik notrofil hasarinda
* Genellikle artan kirmizi kure ve trombosit yikimiyla da birlikte olan, dalaktaki buyumeye ikincil a iri notrofil yikimina yol acan dalak sekestrasyonunda
* iddetli bakteriyel, fungal veya riketsiyal enfeksiyonlarda oldugu gibi periferik kullanim arti inda

Adi gecen bircok durum arasinda en bariz notropeniler (agranulositoz) ilaca bagli olarak geli enlerdir. Kanser tedavisinde kullanilan alkilleyici ajanlar ve antimetabolitler onceden tahmin edilebilir bir ekilde ve doza bagli agranulositoz olu tururlar. Bunlar kemik iliginde yaygin baskilanmaya neden olurlar ve bu yuzden eritrosit ve trombosit yapimi da etkilenir. Agranulostoz, cok ce itli etkenlere kar i idyosenkrazik bir reaksiyon olarak da tesbit edilebilir. Bu ekilde etkisi olan ilaclar arasinda aminopirin, kloramfenikol, sulfonamidler, klorpromazin ve fenotiyazinlerin olu turdugu notropeninin kemik iligindeki granulositik onculer uzerinde olu turdugu toksik etkiden kaynaklandigina inanilir. iddetli notropeni, buyuk, granullu lenfositlerin monoklonal proliferasyonune da (buyuk granuler lenfositik losemi) e lik edebilir. Bu notropeninin mekanizmasi acik degildir, fakat en cok kemik iligindeki granulositik oncu hucrelerin baskilanmasindan oldugu du unulur.


MORFOLOJI.
Kemik iligindeki anatomik degi iklikler notropeninin temelinde yatan nedene baglidir. Notropeninin nedeni matur lenfositlerin a iri yikimi oldugu zaman granulositik oncu hucrelerin arti i sonucu kemik iligi hiperselluler olabilir. HIpersellularite, megaloblastik anemiler ve myelodisplastik sendromlarda oldugu gibi etkisiz granulopoez durumlarinda gorulur. Agranulositoz, geli imi baskilayan ve granulosit onculerinin yikimina yol acan etkenlerle oldugu zaman matur lokopoetik elemanlarin sayisinda durdurulamayan bir azalmaya e lik eder.

Enfeksiyonlar, agranulositozun karakteristik bir ozelligidir.
Gingiva, agiz tabani, yanak mukozasi, farinks veya agiz bo lugundaki herhangi bir yerin ulseratif nekrotizan lezyonlari (agranulositik anjin) agranulositoz icin oldukca karakteristiktir. Bu ulserler, tipik olarak derin ve oyucu yapidadir ve yuzeyleri icinden cok ce itli bakteri ve mantarlarin izole edilebildigi, gri ye ilimsi siyah renkte nekrotik zarlarla kapli olur. Benzer ulserasyonlar deri, vajina, anus veya mide barsak sisteminde gorulebilir fakat buralar daha az tutulur. Agir nekrotizan enfeksiyonlar da tesbit edilebilir fakat akcigerler, uriner sistem ve bobreklerde daha az belirgindir. Tum bu enfeksiyon alanlari a iri bakteri (veya diger ajanlarin) uremesi ile nisbeten zayif lokosit cevabi ile karakterizedir. Cogu durumda bakteri geli imi besiyerinde kulture edilmi gibi koloni olu turucu (botryomycosis) tarzda olur. Bu enfeksiyonlari drene eden bolgesel lenf dugumleri buyuk ve inflamasyonludur.


Klinik Seyir.
Notropeninin belirti ve bulgulari bakteriyel veya fungal enfeksiyonlarla aynidir. Bunlar arasinda halsizlik, titreme ve ate ile bunlari takiben belirgin gucsuzluk ve kolay yorulma bulunur. Notrofillerin bulunmadigi iddetli agranulositozda bu enfeksiyonlar cok agir seyrederek birkac gun icinde olume yol acabilir.
Karakteristik olarak kandaki notrofil sayisi 1000 hucre/mm3'ten azdir ve bu sayi 500 hucre/mm3'un altina du tugunde iddetli enfeksiyonlara meyil olur. Bu durumdaki enfeksiyonlar siklikla fulminant oldugundan notropenik hastalar cogunlukla enfeksiyonun ilk belirtileri ba ladiginda geni etkili antibiyotiklerle tedavi edilirler. Ek olarak myelosupressif tedavi sonrasinda granulosit sayisindaki azalmanin idetini azaltmak icin granulosit koloni uyarici faktor (G-CSF) kullanilabilir.


BEYAZ KURELER VE LENF DUGUMLERININ REAKTIF (INFLAMATUAR) ARTI LARI

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas
Lokositoz

Lokositoz ce itli inflamatuar durumlarda sik gorulen bir reaksiyondur.

Patogenez.
Periferik kanda lokosit sayisini artiran ce itli faktorler arasinda unlar bulunur:
* Myeloid (granulositler ve monositler icin) ve lenfoid (lenfositler icin) oncu hucre ve yedek hucre miktari
* Depolanan hucrelerin dola ima salinma hizi
* Herhangi bir zamanda marjine olan hucre orani (marjinasyon havuzu)
* Periferik kandan dokulara hucrelerin damardan ciki hizi

Biliendigi gibi, lokosit homeostazi bu kompartmanlardan herbirindeki lokositler ve bunlarin onculerinin cogalmasi, farklila masi ve lokositlerin damar di ina ciki ini etkileyen sitokinler, geli me faktorleri ve adezyon molekulleri tarafindan saglanir. Lokositozun mekanizmasi etkilenen lokosit havuzuna ve ozel faktore gore degi ir. Ornegin interlokin-1 (IL-1) ve tumor nekroz faktoru (TNF) akut enfeksiyonlarda kemik iliginden hucre salinimini uyararak lokositoza yol acar (Bolum 3); kronik infeksiyonlarda bunun yaninda IL-1 ve TNF araciligiyla CSF'lerin arti iyla cogalan kemik iligi oncu hucre havuzunda da arti olur. Lokositozun diger tiplerinin temelinde benzer mekanizmalar bulunur. Ornegin IL-5 eozinofilik oncu hucreleri uyararak eozinofilik lokositoza neden olurken, c-kit ligandi ve IL-7 lenfopoez ve lenfositozda onemli rol oynar. Bu gibi faktorler ce itli patojen uyarilara cevapta farkli ekillerde olu ur ve lokositozun be temel tipinin (notrofilik, eozinofilik ve bazofilik lokositoz; monositoz; ve lenfositoz) bir sonucu olarak ozel klinik durumlarda gorulme egilimi gosterir (Tablo 1).

Tablo 1. LOKOSITOZUN NEDENLERI
Notrofilik lokositoz Ozellikle pyojenik organizmalarin olu turdugu akut bakteriyel infeksiyonlar; doku nekrozu gibi (ornegin myokard infarktusu ve yaniklar) nedenlerle olu an steril inflamasyon

Eozinofilik lokositoz
(eozinofili) Astma, saman nezlesi, allerjik deri hastaliklari (pemfigus, dermatitis herpetiformis gibi); parazitik infestasyonlar; ilac reaksiyonlari; ce itli maligniteler (Hodgkin hastaligi ve bazi Hodgkin di i lenfomalar); kollajen damar hastaliklari ve bazi vaskulitler; aterosklerotik hastalik (gecici)

Bazofilik lokositoz
(bazofili) Nadir, siklikla myeloproliferatif bir hastaliga i aret eder (kronik myelojenoz losemi gibi)

Monositoz Kronik infeksiyonlar (tuberkuloz gibi), bakteriyel endokardit, riketsiya ve sitma; kollajen damar hastaliklari (sistemik lupus eritematozus gibi ); inflamatuar barsak hastaliklari (ulseratif kolit gibi)

Sepsis ve iddetli inflamatuar hastaligi (Kawasaki hastaligi gibi) olan hastalarda lokositoza ek olarak notrofillerde toksik granulasyonlar, Dohle cisimcikleri ve sitoplazmik vakuoller ( ek.15-3) gibi morfolojik degi iklikler de olur. Toksik granuller notrofil granullerden kaba ve daha koyudur ve anormal azurofilik (primer) granulleri temsil ettiklerine inanilir. Dohle cisimcikleri mavi renkli sitoplazmik raketler gibi gorunen geni lemi endoplazmik retikulum parcaciklaridir.
Cogu kez reaktif lokositozun diferansiasyonu ve neoplastik beyaz kurelerin periferik kana cikmasiyla olu an lokositoz (losemi) problem degildir fakat iki durumda zorluklar cikabilir. Ozellikle cocuklarda akut viral infeksiyonlar periferik kanda aktive lenfositlerin gorulmesine yol acabilir ve kemik iligi neoplastik lenfoblastlara benzeyebilir. Ba ka zamanlarda ozellikle inflamatuar durumlarda periferik kanda myelojenik bir losemiyi andiran bircok immatur granulosit belirir (lokomoid reaksiyon) . Her iki durumda da reaktif ve neoplastik lokositozun ayrimi icin daha sonra incelenecek olan ek laboratuvar cali malarina gerek vardir.
Infeksiyonlar ve diger inflamatuar uyarilar sadece lokositoza yol acmaz savunmada engel olarak rol oynayan lenf dugumlerini de tutabilir. Lenfadenite yol acan infeksiyonlar cok ce itlidir. Bunlarin bazilari ba ka bolumlerde anlatilan belirgin morfolojik degi ikliklere yol acar. Ancak, cogu kez lenfadenit tumuyle nonspesifiktir ve akut veya kronik nonspesifik lenfadenit olarak adlandirilir.


Akut Nonspesifik Lenfadenit

Lenf dugumleri mikrobiyolojik ajanlar, hucre artiklari veya yaralardan ya da dola imdan gelen yabanci materyalle kar ila tiklarinda reaktif degi ikliklere ugrarlar. Lenf dugumlerinre akut inflamasyon en cok dogrudan mikrobiyolojik drenaj yoluyla ve daha cok di veya tonsil infeksiyonlarina bagli olarak servikal bolgede ve ekstremite infeksiyonlarina bagli olarak aksiller veya inguinal bolgelerde olurlar. Benzer ekilde akut appendisiti drene eden mezenterik lenf dugumlerinde de akut lenfadenit siktir. Kendiliginden duzelen diger infeksiyonlar da mezenterik adenite neden olabilir ve cerrah tarafindan ayirdedilmesi gereken akut appendisiti andiran belirtiler verirler. Sistemik viral infeksiyonlar ve bakteriyemi ozellikle cocuklarda siklikla yaygin lenfadenopatiye neden olur.


MORFOLOJI.
Makroskopik olarak lenf dugumleri i kin, gri-kirmizi renkli ve buyuktur. Histolojik olarak cok sayida mitotik figur iceren buyuk germinal merkezli lenfoid follikullerde belirginlik vardir. Histiyositler siklikla bakteri veya nekrotik hucre kokenli parcalanmi kirintilar icerir. Reaksiyon nedeni pyojenik mikroorganizmalar oldugu zaman follikul merkezi nekroza ugrar; bazan lenf dugumunun tamami supuratif bir kitleye donu ebilir. Daha hafif reaksiyonlarda bazan follikullerde notrofilik infiltrasyon vardir ve lenfoid sinuslerde cok sayida notrofil bulunabilir. Sinusleri do eyen hucreler hipertrofik ve kubiktir ve hiperplaziye ugrayabilir.

Klinik olarak, akut lenfadenitli lenf dugumleri hucresel infiltrasyon ve odem nedeniyle buyumu tur. Kapsul gerilmesinin bir sonucu olarak dokunmaya kar i hassastirlar. Apse olu umu yaygin oldugu zaman lenf dugumu fluktan bir hal alir. Yuzeydeki deri siklikla kirmizidir ve bazan ozellikle supuratif nekroza ugrayan lenf dugumlerinde enfeksiyonun deriye geci i sonucu yuzeye acilan sinusler olu ur. Tahmin edilecegi gibi boyle lenf dugumlerinin iyile mesi skar olu umuyla sonuclanir.


Kronik Nonspesifik Lenfadenit

Kronik reaksiyonlar nedenlerine gore uc ekilden birinde olur.


MORFOLOJI.


* Follikuler hiperplazi:
Follikuler hiperplazi B hucrelerini aktive eden inflamatuar olaylarla olur. Bu durum, buyuk, yuvarlak veya oval germinal merkezlerin (sekonder follikuller) varligi ile ayirdedilir ve bu follikuller cevrelerindeki mantle zonu olu turan kucuk, istirahatteki B lenfosit zonunu siki tirir ekilde gorunur. Reaktif bir germinal merkezin zit kutuplari arasinda genellikle iki farkli bolge farkedilebilir: (1) proliferatif blast tarzi B hucrelerini (sentroblastlar) iceren koyu bir zon ve (2) duzensiz ve cekirdekli nukleer sinirlara sahip (sentrositler) acik bir zon. Tum follikulde nukleer kirinti iceren fagositik makrofajlar (tingible body makrofajlar) ve antijen sunumunda rol oynayan farkedilemeyen br dendritik hucre agi da bulunur. Parafollikuler bolgede plazma hucreleri, histiyositler ve yer yer notrofiller ya da eozinofiller bulunabilir ve genel olarak lenfatik sinusleri do eyen mononukleer fagositik hucrelerde dikkat cekici bir hiperplazi bulunur. Follikuler hiperplazinin bazi spesifik nedenleri arasinda romatoid artrit, toksoplazmozis ve HIV infeksiyonunun erken donemleri sayilabilir. Lenfadenitin bu ekli morfolojik olarak follikuler lenfomalarla kari tirilabilir (daha sonraki lenfoid neoplazmlar kismina bakiniz). Bunlarin ayirici tanisindaki morfolojik ozelliklerin tum ayrintilari bu bolumun konusu di indadir fakat burada birkac noktaya dikkat cekilebilir: Reaktif follikuler hiperplazi lehine olan (1) follikuller arasi T hucre zonlari ve ve sinuzoidler de dahil olmak uzere lenf dugumu catisinin korunmasi; (2) lenfoid nodullerin ekil ve boyutlarinda belirgin farkliliklar; ve (3) sik mitotik figurler, fagositik makrofajlar ve rahatca secilebilen acik ve koyu zonlarin varligi gibi bulgularin tumu neoplastik follikullerde gorulmeme egilimindedir. Follikuler hiperplazi bazan

marjinal zon B hucre hiperplazisi
ne e lik eder. Ozellikle toksoplazmozis ve HIV infeksiyonunun erken donemleri gibi bazi immun reaksiyonlarda marjinal zon B hucreleri germinal merkez Mantle zonu di inda ince bir halka eklinde birikirler.

* Parakortikal lenfoid hiperplazi:
Parakortikal lenfoid hiperplazi, lenf dugumunun T hucre bolgelerinde geni leme ve bazan B hucre follikullerini silme eklindeki reaktif degi ikliklerle karakterizedir. Interfollikuler bolgelerde siklikla seyrek olarak dagilmi aktive T hucreleri (immunoblastlar) bulunur. Immunoblastlar, istirahatteki lenfositlere gore uc-dort kat daha buyukturler. Ayrica sinuzoidal ve vaskuler endotel hucrelerinde hipertrofi ve esas olarak makrofajlar ve bazan da eozinofillerden olu an karma bir hucresel infiltrat vardir. Bu gibi degi iklikler ilaclarla (ozellikle fenitoin (Dilantin)); akut viral infeksiyonlarda ve bazi viral infeksiyonlara kar i yapilan a ilamalardan sonra olu an immunolojik reaksiyonlardir.

*Sinus histiyositozis (ya da retikuler hiperplazi):
Sinus histiyositozis lenfatik sinuzoidlerin geni lemesi ve belirginle mesi anlamina gelir. Spesifik olamasa da, hiperplazinin bu ekli ozellikle meme karsinomu gibi kanserleri drene eden lenf dugumlerinde belirgindir. Do eyici endotel hucreleri belirgniolarak hipertrofiktir ve sinusler tika basa histiyositlerle dolabilir. Kanser oldugunrda bu reaksiyon eklinin konakta tumore ve tumorun urunlerine kar i immun bir cevabi yansittigina inanilir.

Karakteristik olarak kronik reaksiyonlarda kapsul uzerindeki basinc artmadigindan lenf dugumleri hassas olmazlar. Vucudun oldukca geni alanlarini drene ettiklerinden ve dolayisiyla daha cok etkenle kar ila tiklarindan inguinal ve aksiller lenf dugumlerinde kronik lenfadenit oldukca siktir.


BEYAZ KURELERIN NEOPLASTIK ARTI LARI

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas


Kotu huylu proliferatif hastaliklar en onemli beyaz kure hastaliklarini olu tururlar. Bu hastaliklarin ce itli kategorileri kisaca a agidaki gibi siralanabilir:
* Lenfoid neoplazmlar en geni hastalik grubunu olu tururlar. Tumunde degilse de cogu vakada neoplastik hucrenin fenotipi normal lenfosit farklila ma evresindeki hucrelerden birine cok benzer ve bu hastaliklarin tani ve siniflamasinda kullanilan bir ozelliktir.
* Myeloid neoplazmlar hematopoetik kok hucrelerinden kaynaklanan ve myeloid (eritroid, granulositik veya trombositik) seriye farklila an hucrelerden cikarlar. Myeloid neoplazmlarin uc ekli tanimlanmi tir: immatur oncu hucrelerin kemik iliginde biriktigi akut myelojenoz losemiler; etkisiz hematopoez ve periferik kanda sitopenilere e lik eden myelodisplastik sendromlar; ve son derece diferansiye myelaoid elemanlardan biri veya daha fazlasinin (ornegin granulositlerin) genellikle periferik kandaki sayisal arti i ile birlikte giden uretim arti i gosteren myeloproliferatif hastaliklar.
* Histiyositozlar, malign lenfomalar olarak tanimlanan nadir neoplazmlari da iceren proliferatif histiyosit lezyonlaridir. Histiyositlerin Langerhans hucreleri olarak bilinen ozel bir tipi, bazilari yaygin malign tumorler eklinde davranan, bazilari da lokalize benign hucre arti lari eklinde seyreden neoplastik bir hastalik grubu olu tururlar. Bu hastalik grubu Langerhans hucre histiyositozlari olarak bilinirler.
Goruldugu gibi benzer hucrelerin neoplastik hastaliklari oldukca ce itlilik gostermektedir. A agidaki bolumlerde bu kategorilerin her biri ayri ayri incelenecektir.


Lenfoid Neoplazmlar


TANIM VE SINIFLAMALAR

Lenfoid neoplazmlarin kafa kari tirici yonlerinden biri lenfositik losemi ve lenfoma tanimlayici terimlerinin kullanimidir. Losemi kemik iliginin yaygin olarak tutuldugu lenfoid neoplazmlar icin kullanilir, genellikle periferik kanda cok miktarda tumor hucrelerinin varligi ile seyreder. Lenfoma cevreden ayri doku kitleleri eklindeki hucre arti larini tanimlamak icin kullanilan bir terimdir. Eskiden beri bu terimler farkli olduguna inanilan antiteleri belirlerler. Ancak lenfositik losemiler ve lenfomalar arasindaki sinir siklikla keskin degildir. Bircok lenfoma tipi bazan a iri kemik iligi tutulumuna e lik eden losemik bir periferik kan tablosuyla kendini gosterir ve tedavi edilemeyen lenfomalarin ilerlemesiyle losemi geli imi hadir bir durum degildir. Tersine losemilere e deger tumorler bazan kemik iligi hastaligi bulgulari olmaksizin lenfomatoz kitleler eklinde cikabilirler. Tek tek neoplazmlara uygulandiginda losemi ve lenfoma terimleri bu hastaliklarin genel olarak bilinen doku dagilimlarina i aret eder.
Geni bir grup olan lenfomalar icinde, Hodgkin hastaligi (HH) (Hodgkin lenfoma), topluca Hodgkin di i lenfomalari (HDL) olu turan tum diger ekillernden ayrilir. Daha sonra gorulecegi gibi HH, klinik ve histolojik olarak HDL'lardan farklidir. Ayrica kendine ozgu tedavi ekli de HH ve HDL ayriminin pratik degerini buyuk olcude artirir.
Lenfoproliferatif hastaliklarin diger onemli kategorisi ileri derecede diferansiye B hucrelerinden olu an tumorleri kapsayan plazma hucre neoplazmlaridir. Bu gibi tumorler en cok kemik iliginden kaynaklanirlar, lenf dugumlerini tutmalari veya losemik periferik kan tablosu olu turmalari nadirdir. AYrica daha sonra gorulecegi gibi bunlarin bazi fizyopatolojik ozellikleri tumor hucrelerinin salgiladigi butun veya kismi immunoglobulin (Ig) parcalarina baglidir.
Ce itli lenfoiid neoplazmlarin klinik tablosu hastaligin anatomik dagilimina gore belirlenir. HDL'larin ucte ikisi ve HH vakalarinin hemen tamami lokalize veya yaygin, hassas olmayan lenf nodu buyumeleri (siklikla 2 cm<) ile kendilerini gosterirler. HDL'larin kalan ucte biri lenf dugumu di indaki deri, mide ve beyin gibi organlardan kaynaklanir. Aksine, belirti ve bulgulari kemik iligindeki normal kan yapici hucrelerin tumor hucrelerince baskilanmasi oldugundan en cok klinik dikkati losemik ekiller (lenfositik losemi) ceker. Lenfositik losemiler de karakteristik olarak karaciger ve dalagi infiltre eder ve buyuturler. Son olarak, iskelet sistemini tutan plazma hucre tumorleri lokal kemik harabiyetine yol acarlar ve boylece siklikla patolojik kiriklara bagli agri ile ortaya cikarlar.
Patolojide cok az konu HDL ve ili kili lenfoid neoplazmlarin siniflandirilmasi kadar kafa kari tirici ve tarti malidir. 1982'de uluslararasi bir hematopatologlar grubu HDL'lari klinik zeminde hafif, orta ve iddetli eklinde uc prognostik dereceye ayiran Klinik Kullanim Icin Cali ma Formulasyonu'nu one surerek HDL siniflamasi tarti malarina son vermeyi denemi lerdir. Bu prognostik gruplarin herbiri icindeki HDL siniflamalari ozellikle lenf dugumu icinde tumorun geli im ekli (noduler veya diffuz) ve tumor hucrelerinin boyutlari (kucuk, buyuk ve kucuk ve buyuk karma) gibi tamamen morfolojik kriterlere dayanmaktadir. Bu siniflama yakla iminin basit olma ve yaygin olarak kullanilabilme avantaji vardir fakat lenfoid neoplazmlarin daha ileri immunofenotipik ve genotipik tanimlamalari bir dizi farkli antitenin Cali ma Formulasyonu'nda topluca bir gruba kondugunu veya tumuyle gozardi edildigini gostermi tir. Pratik acidan, Cali ma Formulasyonu'nda resmen gosterilmeyen bazi neoplazmlarin (mantle hucre lenfomasi veya marjinal zon lenfomasi gbi) oldukca farkli klinik davrani lari ve tedaviye cevaplari oldugu ispatlanmi tir.
Cali ma Formulasyonu'ndaki eksiklikleri duzeltmeye yonelik cali malar sonucunda 1994'te yeni bir siniflama dogdu. Yeniden Gozden Gecirilmi Avrupa-Amerika Lenfoid Neoplazmlar Siniflamasi (REAL) olarak isimlendirilen bu siniflama farkli kilinkopatolojik antiteler olduklarina inanilan neoplazmlari klinik ozellikler, morfoloji, immunofenotip ve genotiplerine gore tanimlamaktadir; bu antiteler Tablo 2'de sayilmi ve Cali ma Formulasyonu'ndaki e degerleri gosterilmi tir. REAL siniflamasi lenfositik losemileri, HDL'lari ve plazma hucrel neoplazilerini kapsayarak daha once yapilan ce itli lenfoid neoplazmlar arasindaki ayrimi ortadan kaldiracak ekilde tumorleri immunofenotiplerine dayali dort ana grupta toplamaktadir:
  1. Oncu B hucre neoplazmlari (immatur B hucre neoplazmlari)
  2. Periferik B hucre neoplazmlari (matur B hucre neoplazmlari)
  3. Oncu T hucre neoplazmlari (immatur T hucre neoplazmlari)
  4. Periferik T hucre ve dogal oldurucu (DO) hucre neoplazmlari (matur T hucre ve DO hucre neoplazmlari)
REAL cali ma grubu HH icin tani kriterlerini degi tirmemi tir; HH'nin ozel alt tipleri bir sonraki bolumde incelenecektir.

Tablo 2. LENFOID NEOPLAZMLAR ICIN REAL SINIFLAMASI VE BUNLARIN CALI MA FORMULASYONU E DEGERLERI

REAL Siniflamasi Cali ma Formulasyonu E degeri


I. Oncu B Hucre Neoplazmlari

Oncu B lenfoblastik losemi/lenfoma (c)
Losemiler dahil edilmemi ; lenfomasi yuksek derece, lenfoblastik olarak siniflanmi

II. Oncu T Hucre Neoplazmlari

Oncu T lenfoblastik losemi/lenfoma (c)

Losemiler dahil edilmemi ; lenfomasi yuksek derece, lenfoblastik olarak siniflanmi

III. Perferal B Hucre Neoplazmlari

Kronik lenf losemi/kucuk lenf lenfoma (e)
Lenfoplazmasitik lenfoma
Mantle hucre lenfomasi
Follikuler lenfoma (e)
Hucresel derece I
Hucresel derece II
Hucresel dereceIII

Marjinal zon lenfomasi

Sacli hucreli losemi
Plazmasitom/plazma hucreli myelom (e)
Diffuz buyuk B hucreli lenfoma (e)

Burkitt lenfoma (c)


Du uk derece kucuk lenfositik
Du uk derece kucuk lenfositik, plazmasitoid
Genellikle orta derece, diffuz, k centikli lenfoma olarak

Du uk derece, follikuler, kucuk centikli hucre hakim
Du uk derece, follikuler, karma kucuk ve buyuk hucreli
Orta derece, follikuler, buyuk hucre hakim
Genellikle du uk derece, kucuk lenfositik olarak
Dahil edilmemi
Dahil edilmemi
Orta der, diffuz b huc/yuksek der, b huc,immunoblastik
Yuksek derece, kucuk centiksiz hucreli

IV. Perfirela T hucre ve Dogal Oldurucu Hucre Neoplazmlari


T hucreli kronik lenfositik losemi
Buyuk granuler lenfositik losemi
Mycosis fungoides ve SÉzary sendromu
Periferal T hucre lenfomasi, tiplendirilmemi
Anjiyoimmunoblastik T hucre lenfomasi
Anjiyosentrik lenfoma (DO/T hucre lenfoma)
Intestinal T hucre lenfomasi
Eri kin T hucre losemi/lenfomasi
Anaplastik buyuk hucreli lenfoma



Du uk derece, kucuk lenfositik
Du uk derece, kucuk lenfositik
Du uk derece, mycosis fungoides
Degi ken; gen. orta derece, diffuz, karma k ve b hucreli
Degi ken; gen. orta derece, diffuz, karma k ve b hucreli
Degi ken; gen. orta derece, diffuz, karma k ve b hucreli
Degi ken; gen. yuksek derece, b hucre immunoblastik
Degi ken; gen. orta derece, diffuz, karma k ve b hucreli
Degi ken; gen. yuksek derece, b hucre immunoblastik
(c): daha cok cocuk ve adolesanlarda (e): daha cok eri kinlerde lenf: lenfositik
DO: dogal oldurucu k: kucuk b: buyuk gen: genellikle der: derece huc: hucre



REAL siniflamasindaki spesifik antiteleri incelemeye gecmeden once, lenfoid neoplazmlarla ilgili bazi onemli esaslarin vurgulanmasina gerek vardir.
* Lenfoid neoplazi tanisindan klinik bulgulara gore uphe edilebilir fakat tani icin lenf dugumleri veya etkilenmi diger dokularin histolojik olarak incelenmesi gereklidir.
* Eskiden beri tum lenfoid neoplazmlar malign olarak kabul edilirlerse de benign gorunumlulerden kisa surede oldurucu ekilde hizli seyredenlere kadar geni bir davrani dagilimlari vardir. En sessiz seyredenlerde bile daha saldirgan ve acikca malign tumorlere donu me egilimi oldugundan belki tum klonal lenfoid hucre arti larinin potansiyel olarak malign olarak kabul edilmesi yerinde olur.
* Lenfoid neoplazmlarin buyuk cogunlugu (%80-85) B hucre kokenli, kalanlari da T hucre tumorleridir; DO veya histiyositik kokenli tumorlere nadir rastlanir. T ve B hucre tumorleri kendi farklila ma yollarinda yer alan herhangi bir kademede duraklayan hucreleri temsil edebilirler. Tablo 3'te sayilan lenfoma ve losemilerle ilgili cali malarda bazi hucre yuzey i aretleri de faydalidir.

Tablo 3. MONOKLONAL ANTIKORLARLA TESBIT EDILEN BAZI IMMUN HUCRE ANTIJENLERI

Antijen Tanimi Yorum


Oncelikle T hucrelerine E lik Edenler


CD 1
CD 2
CD 3

CD 4

CD 5
CD 7
CD 8

Kortikal timositler ve Langerhans histiyositlerinde bulunur
Butun T hucreleri ve DO hucrelerde bulunur
Timositler, periferal T hucreleri ve DO hucrelerde bulunur, yuzeydeki varligi T hucre reseptoruyle birlikteligine baglidir
Periferal T hucrelerinin yardimci alt grubunda bulunur, tek pozitif meduller timositlerde ve CD4/CD8 cift pozitif timositlerde vardir
Butun T hucreleri ve B hucrelerinin kucuk bir grubunda bulunur
Butun T hucreleri ve myeloid hucre onculerinde bulunur
Periferal T hucrelerinin sitotoksik alt grubunda, tek pozitif meduller timositler, cift pozitif kortikal timositler ve bazi DO hucrelerde olur

Oncelikle B hucrelerine E lik Edenler


CD 10

CD 19

CD 20

CD21

CD 22
CD 23 Kemik iligindeki pre B hucreleri ve follikul merkez B hucrelerinde yuksek duzeylerde pozitiftir; CALLA olarak da anilir
Kemik iliginin pre B hucreleri ve matur B hucrelerinde bulunur fakat plazma hucrelerinde yoktur
Kemik iligi pre B hucrelerinde CD19'dan sonra ortaya cikar, matur B hucrelerinde bulunur ama plazma hucrelerinde olmaz
EBV reseptoru; matur B hucreleri ve follikuler dendritik hucrelerde vardir
Matur B hucrelerinde bulunur
Aktive olmu matur B hucrelerinde bulunur

Oncelikle Monosit ve Makrofajlara E lik Edenler


CD 13
CD 14
CD 15

CD 33

Immatur ve matur monosit ve granulositlerde bulunur
Tum monositlerde vardir
Tum granulositlerde bulunur; HH'ndaki Reed Sternberg hucreleri ile varyantlarinda da gorulur
Myeloid onculerde ve monositlerde yer alir

Oncelikle Dogal Oldurucu Hucrelere E lik Edenler



C
D 16
CD 56

Tum DO hucreler ve granulositlerde vardir
Tum DO hucreler ve T hucrelerinin bir alt grubunda gorulur

Oncelikle Kok Hucre ve Oncu Hucrelere E lik Edenler


CD 34

Pluripotent hemopoetik kok hucreleri ve bircok serinin oncu hucrelerinde bulunur

Aktivasyon Gostergeleri

CD 30

Aktive B hucreleri, T hucreleri ve monositlerde gorulur

Tum Beyaz Kurelerde Bulunan


CD 45

Ortak lokosit antijeni (LCA) olarak bilinir

CD: cluster designation; DO: dogal oldurucu (natural killer); EBV: Epstein Barr virus
CALLA: common acute lymphoblastic leukemia antigen;




* Immun sistem tumorleri olarak, lenfoid neoplazmlar normal duzenleyici mekanizmalari bozaraksiklikla immun sistem bozukluklarina yol acarlar. Bazan ayni hastada, hem direncin kaybi (infeksiyonlara hassasiyet arti i olarak ortaya cikar) hem de toleransin bozulmasi (otoimmunite eklinde kendini gosterir) olu abilir. Genetik geci li veya sonradan olma immun yetmezligi bulunan hastalarda ce itli lenfoid neoplazmlarin geli me riski yuksektir.
* Butun lenfoid neoplazmlar tek bir transforme hucreden kaynaklanirlar ve bu yuzden monoklonal olurlar. Normal B ve T hucre diferansiasyonu sirasinda antijen reseptor genleri her lenfositite tek ve kendine ozgu bir antijen reseptoru olu turacak ekilde yeniden duzenlenir (Bolum 7). Lenfoid neoplazmlarin cogunda, antijen gen reseptor rearanjmani transformasyonu ba latir; sonuc olarak ayni antijen reseptor gen konfigurasyonunu payla an malign oncu hucreden kaynaklanan karde hucreler olur ve bunlar da ayni antijen reseptor proteinlerini sentezlerler (ya Ig ya da T hucre reseptorleri). Bu yuzden monoklonal neoplazmlari poliklonal reaktif olaylardan ayirmada antijen reseptor genleri ve bunlarin protein urunlerinin analizi siklikla kullanilir. Bunun yaninda rearanje olmu ozel bir antijen reseptor geni neoplastik klona oncu oldugundan tedaviden sonra kalan minimal hastalik kalintisini veya klinik olarak a ikar hale gelmeden once nuksleri belirlemede kullanilabilir.
* Neoplastik B ve T hucreleri normal kar iliklarinin bulundugu ve geli tigi yerlerde olma egilimindedirler. Bu durum bazi lenfomalarda karakteristik doku tutulumu ile sonuclanir. Ornegin; follikuler lenfomalar lenf dugumunun B hucre sahalarinda noduler veya follikuler bir tarzda cogalirken T hucre lenfomalari tipik olarak parakortikal T hucre zonlarinda geli irler. Bazi lenfoid neoplazmlarin ce itli ekstranodal dokulara yerle me egilimi de yerle ime ve lokal geli im faktorlerinin bir kombinasyonundan kaynaklanir gibi gorunmektedir.
* Normal B ve T lenfoid hucreleri lenfatikler ve periferik kan sayesinde uzaklara ta inabildiginden neoplastik lenfositlerin de benzer ekilde dola abilmesi de a irtici degildir. Hassas molekuler teknikler kullanildiginda tani aninda tumorlerin cogunun ileri derecede yaygin oldugu gorulur. Bu durum lenfoid neoplazmlarin cogunun sadece sistemik tedaviyle ifa bulmasi klinik gozlemiyle de uyumludur. Bu kuralin en onemli istisnasi lokal tedaviyle iyile ebilen HH'dir.
* HH duzenli bir tarzda yayilir ve sonuc olarak tedavinin belirlenmesinde evrelemenin onemi buyuktur. Tersine HDL'nin yayilimi daha az tahmin edilebilir ve daha once de bilirtildigi gibi hastalarin cogunun tani aninda sistemik hastaligi oldugu kabul edilir. Bu yuzden bazi HDL'larda evreleme faydalmi prognostik bilgi saglar fakat genel olarak tedaviyi yonlendirmede HH'nda oldugu kadar fayldali degildir.
imdi REAL siniflamasininin spesifik antitelerine donecegiz. A agidaki bolumde, immatur lenfoid hucrelerin neoplazmlarindan ba lanacak, daha sonra matur B hucreleri, T hucreleri ve DO hucrelerle devam edilecektir. Oldukca geni bir klinikopatolojik antite grubu tarif edilecektir. Ancak yine de eri kinlerdeki losemi ve lenfomalarin cogunu sadece dort antite olu turur: follikuler lenfoma, buyuk B hucreli lenfoma, kronik lenfositik losemi/kucuk lenfositik lenfoma ve multipl myeloma. Benzer ekilde cocuk ve genc adolesanlarda iki grup neoplazm siktir (dolayisiyla da onemlidir): akut lenfoblastik losemi/lenfoma ve Burkitt lenfoma. Bu yuzdeh bu antiteler vurgulanacak ve oncelikle ele alinacaktir (Tablo 4A). REAL siniflamasinin nadir ve daha seyrek antitelerinin en onemli immunofenotipik, karyotipik ve klinik ozellikleri Tablo 4B'de ozetlenmi tir.

Tablo 4A. EN SIK GORULEN LENFOID NEOPLAZMLARIN OZETI

Tani Immunofenotip Genotip Belirgin Klinik Ozellikler

Oncu B hucre akut lenfoblastik losemi/ lenfoma
TdT pozitif yuzey Ig reaktif preB hucreleri; hemen hepsi CD19 pozitif, CD 10 ve CD 20 ile degi ik derecelerde pozitiftir Cogu Ig lokuslerini tutan cae itli kromozomal translokasyonlar, TEL1 ve AML1 genlerini tutan t(12;21) en sik gorulen rearanjmandir Kemik iligi tutulumuna sekonder pansitopeniyle ili kili belirtilerin oldugu daha cok cocuk ya taki hastalar
Oncu T hucre akut lenfoblastik losemi/ lenfoma
CD1 ve TdT gosteren pre T hucreleri; CD2, CD3, CD4, CD5 ve CD8 gibi diger pan T hucre i aretlerinde degi ken pozitiflikler Cogu T hucre reseptor lokuslerini tutan ce itli kromozomal translokasyonlar, en sik TAL1 gen rearanjmanlari Mediastinal kitlesi olan adolesan erkekler. Degi ik derecelerde karaciger, dalak ve kemik iligi tutulumlari
Kucuk lenfositik lenfoma/kronik lenfositik losemi

CD5 pozitif periferal B hucre tumoru; CD 23 de pozitiftir ama CD 10 bulunmaz. Du uk seviyelerde yuzey Ig M gosterir Trizomi 12, 11q23 kopmalari, 13q anormallikleri, t(14;19) (nadir) Kemik iligi, lenf dugumu, dalak ve karacciger hastaligi olan ya li ki iler. Cogu losemik tablodadir. Kucuk bir kisminda otoimmun hemoliz ve trombositopeni olur
Follikuler lenfoma


CD10 pozitif periferal B hucre tumoru; CD5 negatiftir. Yuksek seviyelerde yuzey Ig gosterir (genellikle IgG) BCL2 genini tutan t(14;18); BCL2 proteininin a iri uretimiyle sonuclanir Yayginlenfadenopati ve ilik tutulumu olan ya li hastalar
Diffuz buyuk B hucreli lenfoma


Degi ken CD5 ve CD10 varligi gosteren periferal B hucre fenotipi. Genellikle yuzey Ig pozitif, TdT negatif Ce itli kromozomal bozukluklar. %30'u t(14;18); %20-30'u kromozom 3'te BCL6 gen rearanjmanlari gosterir Her ya ta fakat en cok eri kinlerde. Siklikla hizli buyuyen tek bir kitle eklinde. %30 ekstranodal..
Burkitt lenfoma




CD10 ve yuzey IgM gosteren perferal B hucreleri c-myc ve Ig lokuslerini tutan translokasyonlar; genellikle t(18;14), fakat bazan t(2;3) veya t(8;22. Afri ka tipi (endemik) vakalarda yakin zamanda EBV infeksiyonu Cene veya ekstranodal abdominal tutulum gosteren adolesan veya genc eri kinler. Nadir olmayarak B hucre ALL'ye benzerlik gosterir
Multipl myelom/ soliter plazmasitom Son derece diferansiye B hucre tumoru; CD38 ve sitoplazmik Ig vardir FGFR3 uretiminde arti a yol acan t(4;14) (p16.3;q32) (vakalarin yakla ik %25'inde) Myeloma; litik kemik lezyonlari, patolojik kiriklar, hiperkalsemi, bobrek yetmezligi ve primer amiloidozu olan ya li hastalar. Plazmasitom; kemik veya yumu ak dokuda (ornegin orofarinkste) izole plazma hucre kitlesi

Tablo 4B. DAHA NADIR LENFOID NEOPLAZMLARIN OZETI

Tani Immunofenoti Genotip Belirgin Klinik Ozellikler

Lenfoplazma-sitik lenfoma Periferal B hucre tumoru; CD5, CD10 ve CD23 negatif. Plazma hucre komponentinde yuzey Ig (genellikle IgM) ve sitoplazmik Ig bulunur. Vakalarin %50'sinde t(9;14), normal B hucre diferansiasyonu icin gerekli olan bir transkripsiyon faktoru olan PAX5''in aberran transkripsiyonu Kemik iligi, lenf dugumu, dalak ve karaciger hastaligi olan ya li hastalar. Siklikla hiperviskozite sendromu (Waldenstrom makroglobulinemisi) ile birliktedir. %10'unda otoimmun hemoliz olur.

Mantle zon lenfomasi



CD5 pozitif periferal B hucre tumoru; CD10 ve CD23 negatif. Yuzey IgM ve IgD gosterir. BCL1 genini tutan t(11;14); BCL1 proteininde (cyclin D1 olarak da bilinir) a iri uretime neden olur Lenfadenopati ve kemik iligi tutulumolan ya lica erkek hastalar. Ekstranodal bolgelerde cikabilir veya splenomegali eklinde olabilir
Marjinal zon lenfomasi



Periferal B hucre tumoru; CD5, CD10 ve CD23 negatif. Yuzey Ig vardir, plazma hucre komponentinde sitoplazmik Ig bulunabilir Trizomi 18, t(11;18) Siklikla kronik inflamatuar hastaligi olan eri kin hastalarda ekstranodal bolgelerde cikar. Uzun sure lokalize kalma egilimindedir.
Sacli hucreli losemi

CD11c, CD25 ve yuzey Ig lerini birlikte bulunduran periferal B hucre tumoru Spesifik klonal rearanjman yok Pansitopeni ve splenomegalili ya li erkek hastalar
Periferal T hucre lenfomasi, tiplenmemi
Matur T hucre tumoru; pan T hucre gostergeleri ve CD4 ve CD8 siklikla pozitif, TdT ve CD1 negatif Ce itli kromozomal translokasyonlar. Klonal T hucre reseptor rearanjmanlari Genellikle yaygin lenfadenopatili eri kin hastalar, bazan ka inti ile birlikte olur
Eri kin T hucre losemi/ lenfomasi
CD25 (IL-2 reseptoru) gosteren CD4 pozitif matur T hucre tumoru Tumor hucrelerinde HTLV-1 provirusu bulunur Deri lezyonlari, kemik iligi tutulumu ve hiperkalsemisi olan eri kin hastalar
Mycosis fungoides/ SÉzary sendromu
T hucre reseptoru a/b gosteren CD4 pozitif periferal T hucre neoplazmlari Spesifik kromozomal anormallik tanimlanmami Deri dokuntuleri, plaklar, noduller veya yaygin eritemleri olan eri kinler
Buyuk granuler lenfositik losemi6-8

Iki tip: (1) T hucre reseptoru a/b gosteren CD8 pozitif T hucreleri; ve (2) CD2, CD16 ve CD56 gosteren gercek DO hucreler Spesifik kromozom bozuklugu yok; DO tumorlerde antijen reseptor gen rearanjmanlari yok Splenomegali, notropeni ve anemili eri kin hastalar; bazan otoimmun hastaliklarla beraber
Anjiyosentrik lenfoma9 (DO/T hucre lenfomasi) CD2, sitoplazmik CD3, CD16 ve CD56 gosteren DO hucre Spesifik kromozomal bozukluk yok. Klonal T hucre reseptor reranjmanlari yok. Cogu klonal EBV epizomlarini icerir.
Siklikla hemofagositik sendromu olan tahripkar sinonazal kitleleri bulunan eri kin hastalar. En cok Cin'de
TdT: terminal deoksitransferaz; CD: cluster designation; Ig: immunoglobulin;
EBV:Epstein Barr virus ALL: akut lenfoblastik losemi/lenfoma;
DO: dogal oldurucu (natural killer) HTLV-1: human T cell ymphotrophic virus type 1

ONCU B HUCRE VE T HUCRE NEOPLAZMLARI

Akut Lenfoblastik Losemi/Lenfoma
Akut lenfoblastik losemi/lenfoma (ALL), lenfoblast olarak isimlendirilen B (pere-B) veya T (pre-T) lenfositlerden olu an bir grup neopolazmi icine alir. ALL'lerin cogunlugu (yakla ik %85'i) tipik olarak cocukluk cagi akut losemileri eklinde kendini gosteren pre B hucre tumorleridir ve yaygin kemik iligi tutulumuyla ortaya cikarlar. Daha nadir gorulen pre T hucre ALL'leri adolesan cag eri kinlerde lenfoma eklinde siklikla timus tutulumuyla birlikte ortaya cikma egilimindedir . Pre B hucre ve pre T hucre ALL'lerin klinik davrani larinda belirgin bir caki ma vardir; ornegin pre B hucre tumorleri lenfomalar eklinde ortaya cikabilir ve pre T hucre tumorlerinin bircogu losemik periferik kan tablosuna ilerleyebilir. Malign pre B ve pre T lenfoblastlar da morfolojik olarak birbirlerinden ayirdedilemezler ve bu yuzden ALL'nin alt gruplarinin ayrimi immunofenotiplemeye dayanir. Morfolojik ve klinik benzerlikleri nedeniyle burada ALL'nin degi ik ekilleri birarada inceleneceklerdir.
Amerika Birle ik Devletleri'nde yilda yakla ik 2500 yeni ALL vakasina tani konmaktadir ve vakalarin cogunlugu 15 ya in altindadir. Beyaz irkta diger irklara gore neredeyse iki kat daha siktir ve erkek cocuklarda kizlara gore hafifce daha cok gorulur. Cocuklarda en sik goruldugu donem 4 ya civaridir. ALL tum ya lardaki eri kinlerde de gorulur amam daha nadirdir.


MORFOLOJI. Kemoterapotik ilaclara farkli cevaplar nedeniyle all'nin immatur myeloid hucrelerin bir tumoru olup, benzer belirti ve bulgular verebilen amuk myelojenoz losemiden (AML) ayirdedilmesinin buyuk pratik degeri vardir.
Blastlarin lenfoid kokenli oldugunu destekleyen morfolojik ozellikler arasinda nisbeten daha yogun kromatin; belirgin nukleoluslarin olmayi i; ve az miktarda agranuler sitoplazmanin varligi sayilabilir. Vakalarin hepsinde ALL'nin AML'den yalniz morfolojik ozelliklere dayanilarak ayirdedilmesi her zaman mumkun olmadigindan losemik blastlar tipik olarak myeloid ve lenfoid yuzey i aretleri acisindan incelenirler. Histokimyasal boyalar da faydalidir, myeloblastlarin aksine lenfoblastlarda peroksidaz pozitif granuller bulunmaz ve siklikla sitoplazmada periodik asit Schiff pozitif materyal kumeleri icerirler.
Belirtildigi gibi, l
enfomatoz tarzda ortaya cikan ALL'lerin cogu pre T hucre tipindedir, %50-70'i timik tutulumdan kaynaklanan, mediastinal kitlelerle kendilerini gosterirler
. Lenfadenopati ve splenomegali de pre T hucre ALL'de daha belirgindin. Fenotipine bakilmaksizin, histolojik gorunumu birbirlerine benzer ve normal doku catisi dar sitoplazmali, normal lenfositten buyuk nukleuslu lenfoblastlarla tamamen silinir.
Cekirdek kromatini ince ve kucuk taneciklidir, nukleoluslar ya bulunmaz ya da belirsizdir
. Cogu vakada cekirdek zari derin katlantilar gostererek cekirdege kivrintili (lobuler) bir gorunum kazandirir. Saldirgan geli imine uygun bir sekilde tumor yuksek oranda mitoz gosterir ve yuksek mitoz hizina sahip ba ka tumorlerde (ornegin Burkitt lenfoma) oldugu gibi arada kalan benign makrofajlarla bir
yildizli gokyuzu gorunumu
olusabilir.


Immunofenotip ve Genetik.
Vakalarin %95'ten fazlasinda, sadece pre B ve pre T lenfoblastlarda bulunan ozelle mi bir DNA polimeraz olan terminal deoksitransferaz (TdT) immunohistokimyasi pozitif bulunur. ALL'nin alt tipleri lenfoblastlarin kokenine ve diferansiasyon evresine dayanir ve Tablo 5'te ozetlenmi tir. ALL'li hastalarin yakla ik %90'inin losemik hucrelerinin kromozomlarinda sayisal ya da yapisal degi iklikler bulunur, en cok hperdiploidi (50< kromozom) gorulur fakat psododiploidi; t(12;21); t(9;22)(Philadelphia kromozomu) ve t(4;11) de olur. Bu degi iklikler immunofenotiple uyumludur ve bazan prognozu etkiler. Burada pre B ve pre T ALL'nin, patogenezde farkli molekuler mekanizmalari oldugunu gosterecek ekilde ce itli translokasyonlarla birlikte olabildigini soylemek yerinde olur.

Tablo 5. AKUT LENFOBLASTIK LOSEMI/LENFOMANIN IMMUNOLOJIK SINIFLAMASI
B Serisi I aretleri T Serisi I aretleri
Kategori TdT CD19 CD10 Cm SIg CD7 CD3 CD2 Siklik
B serisi
Cok erken pre B + + - - - - - - %5-10
Erken pre B + + + - - - - - %50-60
Pre B + + + + - - - - %20
T serisi + - - - - + +* + %15
TdT$ terminal deoksitransferaz; Cm: sitoplazmik IgM agir zinciri; SIg: yuzey immunoglobulini
CD3 boyanmasi sitoplazmik veya membranoz olabilir


Klinik Ozellikler.
Hernekadar ALL ve AML immunofenotipik ve genotipik olarak farkliysalar da tipik olarakbbenzer klinik tablolarla ortaya cikarlar. Bu benzerlik her iki hastaligin da neoplastik blast hucrelerin kemik iliginde birikeret fiziksel olarak yer i gal etmesi ve tam anla ilamami ba ka mekanizmalarla normal hematopoezi baskilamalarindan kaynaklanir. Sonucta ortaya cikan normal hematopoezdeki yetmezlik hem AML hem de ALL'nin temel klinik ozellikleri olan anemi, notropeni ve trombositopeniyle kendini gosterir. Bu ozelliklere ek olarak bir dereceye kadar ALL icin daha karakteristik olan ozellikler de unlardir:
* Ani firtinali ba langic: Hastalarin cogunda belirtiler birkac gun ila haftalar icinde ortaya cikar.
* Normal kemik iligi fonksiyonunun baskilanmasina ili kin belirtiler: Bu belirtiler arasinda anemi sonucu ortaya cikan halsizlik; olgun lokositlerin bulunmayi i sonucu geli en bir infeksiyonu yansitan ate ; ve trombositopeniye sekonder kanamalar (pete iler, ekimozlar, di eti ve burun kanamalari) bulunur.
* Kemik agrisi ve hassasiyeti: Kemikteki agri ve hassasiyet kemik iliginin geni lemesi ve subperiostun infiltrasyonundan kaynaklanir.
* Yaygin lenfadenopati, karaciger ve dalak buyuklugu: Lenfadenopati, karaciger ve dalak buyuklugu neoplastik infiltrasyondan kaynaklanir. Bunlar ALL'de AML'dan daha sik gorulurler. Buyuk mediastinal kitlesi olan pre T hucreli ALL'li hastalarda buyuk damarlarin invazyonu veya hava yollarinin siki tirilmasina bagli belirtiler ortaya cikar. ALL'de testis tutulumu da siktir.
* Merkezi sinir sistemi bulgulari: Meningeal yayilim nedeniyle sinir felcleri geli ir ve bu durum ALL'de AML'den daha siktir.
ALL tedavisinde gercekten dramatik ilerlemeler elde edilmi tir. Yogun kemoterapiyle (koruyucu merkezi sinir sistemi tedavisiyle de birlikte) ALL'li cocuklarin %90'dan fazlasinda tam bir yati ma elde edilebilir ve en az ucte ikisinin de ifa buldugu kabul edilebilir. Erken pre B fenotipi ve hiperdiploidi gosteren 2 ile 10 ya arasi cocuklar ile t(12;21) translokasyonu bulunanlarin prognozu mukemmeldir. Kotu prognoza i aret eden uc faktor sayilabilir: (1) muhtemelen infantil ALL'nin kromozom 11 uzerindeki MLL geninde tronslokasyonlarla birlikte olmasi nedeniyle 2 ya altindaki hastalar; (2) adolesan veya eri kin donem hastaligi; ve (3) t(9;22) (Philadelphia kromozomu) varligi. t(9;22) cocukluk cagi ALL'lerinin sadece %3'unde gorulur fakat bu oranin eri kinlerde %25'e kadar cikmasi eri kinlerdeki kotu prognozu kismen aciklar12. Allogenik kemik iligi nakli bu kotu prognozlu gruplar icin umit vermektedir.

PERIFERAL B HUCRE NEOPLAZMLARI

Kronik Lenfositik Losemi ve Kucuk Lenfositik Lenfoma
Kronik lenfositik losemi (CLL) ve kucuk lenfositik lenfoma (SLL) morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak ayirdedilemezler ve sadece periferik kan tablosuna gore birbirlerinden ayrilirlar. Hastalarin cogunda CLL tanisi icin gereken yeterli lenfositoz (tam lenfosit sayisinin 4000/mm3 'ten fazla olmasi) bulunur ve bu CLL'yi Bati dunyasinda eri kinler arasinda en sik gorulen losemi yapar. Aksine SLL, HDL'larin sadece %4'unu olu turur. CLLve SLL Japonya ve diger Asya ulkelerinde daha nadirdir. Tumor hucreleri yuzeyinde CD5 bulunan dola an kucuk B hucrelerini andirirlar.

MORFOLOJI
. Lenf dugumunun catisi 6-12 mikron capinda, yuvarlak, hafifce duzensiz nukleuslu, yogun kromatin ve dar sitoplazma iceren, kucuk lenfositlerin yogunlukta oldugu bir hucre topluluguyla diffuz olarak silinir. Bu hucreler degi en sayilarda

prolenfosit
denilen daha buyuk hucrelerle kari ik olur. Vakalarin cogunda prolenfositler fokal olarak biraraya gelerek cok sayida mitotik hucre icerdikleri icin

proliferasyon merkezleri
denilen gev ek kumelenmeler olu tururlar. Bulundugu takdirde proliferasyon merkezleri CLL ve SLL icin patognomonik olarak kabul edilir.
CLL'de periferik kanda sayica artmi kucuk, yuvarlak, dar sitoplazmali lenfositler bulunur. Bu hucreler frajildir ve siklikla yaymalarda
leke
(smudge)
hucre
denilen gorunumu alirlar. CLL vakalarinin tumunde ve SLL vakalarinin da cogunda kemik iligi tutulumu gorulur ve kucuk lenfositler interstisiyel infiltrasyon veya paratrabekuler olmayan kumelenmeler olu tururlar. Dalagin hem beyaz hem de kirmizi pulpasiyla, karacigerin portal mesafeleri genellikle tumor hucreleriyle infiltredir ancak tutulumun derecesi cok degisir.


Immunofenotip ve Genetik.
CLL ve SLL'nin ayirdettirici immunofenotipleri vardir. Tumor hucreleri pan B hucre gostergeleri olan CD19 ve CD20 bulundururlar. Ayrica bir T hucre i areti olup, normal B hucrelerinin sadece kucuk bir kisminda bulunan CD5'i de gosterirler. Tipik olarak du uk seviyede yuzey Ig agir zincirleri (genellikle IgM veya IgM ve IgD) ve ya k ya da l hafif zincirleri de bulundururlar. En sik gorulen kromozom bozukluklari vakalarin %20-30 kadarinda gorulen trizomi 12, 13q12-14 delesyonu ve 11q delesyonlaridir.

Klinik Ozellikler.
Hastalarin cogu 50 ya in uzerindedir (ortalama ya 60); erkeklerde daha siktir (2:1). CLLve SLL'li hastalar genellikle belirtisizdir. Belirti oldugu zaman spesifik degildir ve kolay yorulma, kilo kaybi ve i tahsizlik eklindedir. Vakalarin %50-60 kadarinda yaygin lenfadenopati, karaciger ve dalak buyumesi vardir. Toplam lokosit sayisi sadece hafif bir arti gosterebilir ya da 200000/mm3'e ula abilir. Bazi hastalarin serumunda kucuk bir monoklonal Ig "dikeni" mevcuttur.
CLL ve SLL, iyi bilinmeyen mekanizmalarla normal immun fonksiyonu bozar. Hipogammaglobulinemi siktir ve bakteriyel infeksiyonlara hassasiyet arti i mevcuttur. Tersine %10-15 kadar hastada dogrudan kirmizi kurelere veya trombositlere kar i antikorlar geli erek otoimmun hemolitik anemi veya trombositopeni olu turur. Bu antikorlar poliklonal IgG'lerdir, tumor hucreleri tarafindan degilneoplastik olmayan reaktif B hucrelerince uretilirler.
CLL ve SLL'nin prognozu son derece degi kendir ve oncelikle klinik evreye dayanir. Genel olarak ortalama sagkalim suresi 4 ila 6 yil kadardir fakat minimal tumorlu hastalar 10 yil veya daha uzun sure ya ayabilirler. Trizomi 12 ve 11q delesyonlarinin varligi daha yuksek evre hastalikla birlikte olur ve daha kotu prognoza e lik eder.
Hasta sagkaliminda ilave onemli bir faktor de CLL ve SLL'nin daha saldirgan lenfoid neoplazmlara donu ebilmesidir. Bu en cok prolenfositik donu um (hastalarin %15-30'unda) veya diffuz buyuk hucreli lenfomaya donu me (Richter sendromu olarak da bilinir, hastalarin %10 kadarinda gorulur) eklinde olur. Prolenfositik donu um periferik kanda cok sayida tek, belirgin ve merkezi nukleoluslu, buyuk nukleuslu hucreler olan prolenfositlerin gorunumuyle anla ilir. Cogu vakada donusume ugrami tumor klonal olarak altta yatan CLL ve SLL ile ili kilidir ve B hucre fenotipini korur. Hem prolenfositik hem de buyuk hucreli lenfomaya donu uk genellikle sagkalim suresinin 1 yilin altina indigi kotu gidi li olaylardir.

Follikuler Lenfoma
Follikuler lenfoma Amerika Birle ik Devletleri'nde en sik gorulen HDL ekli olup eri kin lenfomalarinin yakla ik %45'ini olu turur. Genellikle orta ya larda ortaya cikar ve kadinlarla erkekleri e it oranda etkiler. Avrupa'da daha az gorulur ve Asya toplumlarinda daha nadirdir. Neoplastik hucreler normal germinal merkez B hucrelerine cok benzerler.

MORFOLOJI.
Cogu vakada tutulan lenf dugumlerinde, kucuk buyutmede, daha cok noduler veya noduler ve diffuz bir geli im ekli gorulur.

Tumorde iki tip hucrenin degi ik oranlarda karisimi izlenir:
(1)

duzensiz veya centikli nukleer konturlu ve dar sitoplazmali, sentrosit (kucuk centikli hucreler) olarak isimlendirilen kucuk hucreler
ve (2)

acik nukleer kromatinli, birkac nukleoluslu ve orta geni likte sitoplazma iceren, sentroblast olarak adlandirilan daha buyuk hucreler
. Cogu follikuler lenfomada hucrelerin ekserisini kucuk centikli olanlar olu turur. Hastalarin %10 kadarinda lenfositoz olu turacak kadar (genellikle 20000/mm3'un uzerinde) periferik kan tutulumu gorulur. Hastalarin %35 kadarinda kemik iligi tutulumu olur ve bu da karakteristik olarak paratrabekuler lenfoid kumelenmeler eklindedir. Dalak beyaz pulpasi ve karacigerdeki portal ucgenler de siklikla etkilenir.


Immunofenotip ve Genetik.
Neoplastik hucreler normal follikul merkez B hucrelerine benzer ekilde CD19, CD20, CD10 (common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALLA)) gosterirler ve monotipik yuzey Ig'leri bulunur. CLL, SLL ve mantle hucreli lenfomanin aksine CD5 pozitifligi gorulmez. Follikuler lenfoma hucrelerinin istikrarli bir ekilde BCL2 proteini de gostermeleri, BCL2 negatif olan normal follikul merkez hucrelerinden ayirdedilmelerinde yararlidir.
Follikuler lenfomanin tanitici ozelligi, kromozom 14 uzerindeki IgH lokusu ile, kromozom 18 uzerindeki BCL2 lokusunun kar ilikli olarak yerdegi tirmesine yol acan bir (14;18) translokasyonudur. Bu translokasyon follikuler lenfomalarin hepsinde degilse de cogunda gorulur ve BCL2 proteininin a iri uretimine yol acar. Bilindigi uzere BCL2 bir apoptotik hucre olumu antagonistidir ve follikuler lenfoma hucrelerinin canliliklarini surdurmelerini saglar. Reaktif follikullerin cok sayida apapitoza giden B hucresi icermelerine kar ilik neoplastik follikuller karakteristik olarak apopitotik hucre icermezler.

Klinik Ozellikler.
Follikuler lenfomalar genellikle yaygin tarzda ve agrisiz lenfadenopati olu turma egilimindedirler. Mide barsak sistemi, merkezi sinir sistemi veya testis gibi lenf nodu di i yerlerin tutulumu oldukca seyrektir. Follikuler lenfomada ifa elde edilemese de siklikla sessiz veya yava layan bir seyir gorulur. Ortalama sagkalim suresi 7-9 yildir ve bu sure yogun kemoterapiyle degi tirilemez; bu yuzden genel klinik yakla im hastalara belirtiler arttigi zaman du uk doz kemoterapi veya radyasyon ile rahatlama saglamak eklindedir.
Follikuler lenfomalarin %30-50'sinde histolojik transformasyon olur ve en cok diffuz buyuk B hucreli lenfomaya donu um gorulur. Nadiren, follikuler lenfoma lenfoblastik lenfoma veya losemiyi andiran saldirgan bir tumore donu um gosterir ve bu olay c-myc lokusunu tutan kromozomal bir translokasyon ile birliktedir. Ortalama sagkalim suresi transformasyondan sonra 1 yildan azdir.

Diffuz Buyuk B Hucreli Lenfoma
Diffuz buyuk B hucreli lenfoma tanisal grubu tum HDL'larin %20'sini, saldirgan lenfoid neoplazmlarin da %60-70 kadarini olu turan heterojen bir tumor grubunu icine alir. Hafif bir erkek hakimiyeti vardir ve ortalama ya 60 civarindadir. Ancak ya dagilimi geni olup, cocukluk cagi lenfomalarinin %5 kadarini da diffuz buyuk B hucreli lenfomalar olu turur.


MORFOLOJI.
Bu neoplazmlari bir grup olarak bir araya getiren, sik gorulen morfolojik ozellikler, nisbeten buyuk hucre boyutlari (genellikle kucuk bir lenfositin dort be kati) ve diffuz geli im tarzidir. Hucreler hafif bir morfolojik varyasyon gosterirler. Vakalarin cogunda tumor hucreleri, kromatinin nukleer membran altinda yogunla masi nedeniyle vezikuler bir gorunume sahiptir fakat bazi vakalarda buyuk multilobuler ya da centikli nukleuslar tabloya hakim olabilir. Nukleoluslar iki uc adet olabilir ve nukleer membrana yakin ya ada merkezde tek olurlar. Sitoplazma genellikle orta geni liktedir ve soluk ya da bazofilik gorunur. Daha anaplastik diger tumorler, buyuk, inkluzyon gibi nukleolus iceren multinukleer hucreler icerebilir ve bu ekilde Reed Sternberg (RS) hucrelerine (HH'nin tumor huresi) cok benzerler ve bazi zor vakalarda bu iki antiteyi ayirdetmek icin fenotipleme yapilmasi gerekir.

Immunofenotip ve Genetik.
Bu matur B hucre tumorleri CD19 ve CD20 bulundururlar. Follikul merkez hucre kokenli tumorler siklikla CD10'da gosterirler. Cogu hucrede yuzey Ig vardir ve TdT negatiftir.
Bu grup tumorlerin yakla ik %30'u follikuler lenfomanin karakteristik kromozomal bozuklugu olan t(14;18) icerir. Boyle tumorlerin follikul merkez hucre kokenli oldugu kabul edilir. Bu tumorlerin bir %20-30 kadarinda da kromozom 3 uzerindeki BCL6 lokusunu tutan bir kirilma noktasinin ortak oldugu ce itli translokasyonlar bulunur. BCL6 geni normalde germinal merkezlerde bulunan ve B hucre diferansiasyonunun kontrolunde rolu olan bir cinko-parmak transkripsiyon faktorunu kodlar. BCL6 rearanjmani olan tumorler siklikla lenf nodu di i bolgelerden kaynaklanirlar ve hic BCL2 rearanjmani gostermezler, bu da bu tumorlerin en az iki patogenetik yolu oldugunu du undurur.

Ozel Alt Tipler.
Aralarinda AIDS'in de bulundugu immun yetmezlik durumlarinda geli en buyuk B hucreli lenfomanin birkac alt tipinden ikisinin burada tarti maya degecek kadar ilgi cekici bir patogenezi vardir.
* Immun yetmezlige e lik eden buyuk B hucreli lenfoma: Bu tumorler ce itli iddetli immun yetmezlik durumlarinda (ornegin son donem HIV infeksiyonu, agir kombine immun yetmezlik, allogenik kemik iligi nakli, solid organ nakli) ortaya cikarlar. Neoplastik B hucrelerinin cogunlukla yakin zamanda Epstein Barr virusu(EBV) le infekte olmasinin kritik bir patogenetik rolu oldugu du unulur. T hucre immunitesinin onarimi bu gibi EBV pozitif proliferasyonlarin gerilemesine yol acabilir.
* Vucut bo luklarinda buyuk hucreli lenfoma: Bunlar malign plevral veya assit sivisi eklinde ortaya cikan buyuk hucreli lenfomalardir. Cogu ilerlemi HIV infeksiyonu olan hastalarda gorulur fakat HIV negatif ya li eri kinlerde de gorulmu birkac vaka vardir. Tumor hucreleri cogu kez B hucre veya T hucre yuzey i aretlerini gostermezler fakat klonal IgH gen rearanjmanlari bulunur. Tum vakalarda, tumor hucreleri insan herpes virus 8 ile infektedir ve bu durum tumorun geli iminde neden olabilir. Malign lenfomalar icinde, insan herpes virus tip 8 sadece bu ozel alt tip icinde gozlenen Kaposi sarkomunda da gorulur.

Klinik Seyir.
Diffuz buyuk B hucreli lenfomasi olan hastalar tipik olarak hizli buyuyen, siklikla semptomatik bir nodral ya da ekstranodal yerle imli kitle ile gelirler. Mide barsak sistemi, deri, kemik veya beyin tutulumu ilk bulgu olabilir. Tonsiller ve adenoidleri de icine alan orofaringeal dokular (Waldeyer halkasi) da siklikla tutulur. Karaciger ve dalakta tahripkar kitleler bulunabilir. Hastaligin gec donemlerinde kemik iligi tutulumu olabilir ve nadiren losemik tabloya ilerleme gorulebilir.
Bir grup olarak, diffuz buyuk B hucreli lenfomalar tedavi edilmezlerse hizla oldurucu olan saldirgan tumorlerdir. Ancak yogun, kombine kemoterapiyle hastalarin %60-80'inde tam bir yati ma saglanabilir ve yakla ik %50'si birkac yil boyunca hastalik belirtisi vermez ve ifa b.ulduklari kabul edilir. Sinirli hastaligi olanlarin durumu yaygin hastalikli veya buyuk kitlesi olan ki ilere gore biraz daha iyidir. BCL6 reranjmani olan tumorler daha iyi prognoza sahip gibi durmaktadir ancak p53 mutasyonlarinin varligi daha kotu seyir gostergesidir.

Burkitt Lenfoma

Burkitt lenfoma kategorisine (1) Afrika tipi (endemik) Burkitt lenfoma, (2) sporadik (endemik olmayan) Burkitt lenfoma, ve (3) HIV ile infekte hastalarda gorulen saldirgan bir lenfomal alt grubu girer. Bu dirimlarda gorulen Burkitt lenfomalar histolojik olarak birbirlerinin aynidir fakat bazi klinik, genotipik ve virolojik farkliliklari bulunur.


MORFOLOJI.
Etkilenen dokular, 10-25 mikron capinda, kaba kromatin agina sahip, birkac nukleoluslu, yuvarlak-oval nukleuslu, orta geni likte soluk bazofilik veya amfofilik sitoplazmali orta boy lenfoid hucrelerin olu turdugu diffuz bir infiltrasyonla silinirler. Cekirdek boyutlari tumor icindeki benign makrofajlarin boyutlarina ula ir.

Apopitotik hucre olumu kadar yuksek mitotik indeks de tipiktir
ve nukleer artiklari fagosite eden cok sayida doku makrofajlardi gorulur. Tumor hucreleri arasina yaygin olarak dagilmi ve siklikla da effaf bir zonla cevrelenen bu makrofajlar nedeniyle karakteristik

yildizli gokyuzu gorunumu
ortaya cikar. Bazan Burkitt lenfomali hastalarda losemik bir tablo geli ir. Bu gibi vakalarda kemik iligi aspirasyonlarindaki tumor hucrelerinin nukleer kromatini hafifce yumaklanir, iki ila be nukleolus ve cok sayida effaf vakuol iceren parlak mavi bir sitoplazma gorulur.

Immunofenotip ve Fenetik.
Bunlar yuzey IgM; monotipik k veya l hafif zinciri; ve CD19, CD20 ve CD10 varligi gosteren nisbeten matur B hucre tumorleridir.
Burkitt lenfomanin tum ekilleri kromozom 8 uzerindeki c-myc geninin translokasyonlariyla sikbir birliktelik gosterirler. Partner genellikle IgH lokusudur (t(8;14)) fakat k (t(2;8)) veya l (t(8;22)) hafif zincir lokusleri de olabilir. Afrika tipi ve endemik olmayan Burkitt lenfomalarin kromozomal kirilma noktalarinin pozisyonunda hafif farkliliklarin olmasi bu iki formun farkli B hucre topluluklarindan kaynaklandiklarini du undurmektedir. Esas olarak tum Afrika tipi tumorler EBV ile infektedir, bu durum HIV'e e lik eden tumorlerin %25 kadarinda, sporadik vakalarin ise kucuk bir kisminda gorulur. Molekuler analizlerin viral DNA konfigurasyonunun bir vakadaki tum tumor hucrelerinde ayni oldugunu gostermesi infeksiyonun hucresel transformasyonu uyardigini du undurur. Bu bulgu lnfoma geli iminde EBV'nin dogrudan rolunu desteklerken ayni zamanda EBV negatif tumorlerle ilgili olarak ilgi cekici sorular dogurur: Bu gibi vakalarda ba ka bir infeksiyon ajani mi vardir yoksa konak genomundaki kritik genlerdeki mutasyonlar hucre geli im ve farklila masinda EBV'nin transformasyona ugrattigi protenlerin etkilerini taklit mi etmektedirler?

Klinik Ozellikler.
Tumorlerin cogu ekstranodal bolgelerde ortaya cikar. Endemik Afrika tipi Burkitt lenfoma siklikla mandibulayi tutan bir kitle eklinde gorulur ve ali ilmi in di inda karin ici organlari, ozellikle bobrekler, overler ve adrenali tutma egilimi gosterir. Tersine, endemik olmayan Burkitt lenfoma en cok ileocekum ve peritonu tutan abdominal bir kitle eklinde ortaya cikar. Hem AFrika tipi hem de sporadik vakalar daha cok cocuk ve genc eri kinlerde gorulurler ve Amerika Birle ik Devletleri'ndeki cocukluk cagi HDL'larinin yakla ik %30'unu olu tururlar. Losemik bir tabloya ilerleme ozellikle Afrika tipi vakalarda nadirdir. Burkitt lenfoma saldirgan davranir fakat kisa sureli, yuksek doz kemoterapiye iyi cevap verir ve bircok hastada ifa gorulur.

Plazma Hucre Neoplazileri, Multipl Myeloma ve Ilgili Antiteler
Plazma hucre neoplazmlari ve ilgili antiteler ileri derecede diferansiye B hucre neoplazm grubudur ve tek bir Ig salgilayan plazma hucre klonu uretmeleri, buna bagli olarak da serumda tek bir Ig veya kisimlarinin artmasi konusunda ortak bulgular ta irlar. Vakalarin hepsinde degilse de cogunda bu klonal proliferasyonlar (siklikla diskraziler olarak adlandirilir) malign hastaliklar eklinde davranirlar. Topluca bu hastaliklar malign beyaz kure hastaliklarina bagli olumlerin %15 kadarindan sorumludurlar.
Kanda tesbit edilen monoklonal Ig m yelomaya i aret etmek uzere M komponenti olarak isimlendirilir. Tum M komponentlerinin 160000 veya daha yuksek molekul agirliginin bulunmasi nedeniyle bunlar buyuk oranda dola imdaki plazma ve hucre di i siviya sinirli kalirlar. Ancak bir glomerul hasari oldugunda agir proteinuriyle idrarda gorulebilirler. Normal plazma hucrelerinde agir ve hafif zincir uretimi ve birbiriyle ciftlenmeleri siki bir denge icinde olur. Bu denge neoplastik plazma hucrelerinde cogu kez ortadan kalkar ve tam Ig'lerin yaninda a iri hafif ya da agir zincir uretimi ortaya cikar. Bazan tam bir Ig olmaksizin, sadece agir veya haff zincirler uretilir. Bence Jones proteinleri olarak bilinen serbest hafif zincirler hizla idrara itrah edilecek kadar kucukturler ve bu yuzden kandan tumuyle temizlenirler ya da cok az mikterlerde kalirlar. Ancak bobrek yetmezligi veya a iri uretim hallerinde kanda onemli miktarlarda tesbit edilebilirler.
Anormal Ig'lerin varligina e lik eden hastaliklar icin kullanilan tanimlamalar arasinda fammopati, monoklonal gammopati, disproteinemi ve paraproteinemi sayilabilir. Monoklonal gammopatiyle seyreden ce itli klinikopatolojik antiteler unlardir:
* Multipl myeloma (plazma hucre myelomu) en onemli ve en sik gorulen hastaliktir. Iskelet sistemine dagilmi , neoplastik plazma hucrelerinin olu turdugu cok sayida tumoral kitlenin varligiyla karakterizedir. Soliter myeloma veya soliter plazmasitom kemik veya yumu ak dokuda yerle mi soliter neoplastik plazma hucre kitlesinin varligiyla karakterize nadir bir varyanttir.
* Waldenstrom makroglobulinemisi yuksek seviyelerde IgM'den kaynaklanan serum hiperviskozitesinin yol actigi bir sendromdur. En cok lenfoplazmasitik lenfomali hastalarda gorulur (ve bu yuzden daha sonra bu antite ba ligi altinda incelenecektir) fakat morfolojik olarak CLLve SLL'ye benzeyen tumorler ve IgM salgilayan nadir myelomlarla birlikte de gorulebilir. Hernekadar myelomda makroglobulinemi ali ilmi bir bulgu degilse de ozellikle buyuk miktarlarda IgA veya IgG3 salgilayan bazi tumorlerde onemli miktarlarda hiperviskozite gozlenir.
* Agir zincir hastaligi aralarinda CLL ve SLL, lenfoplazmositik lenfoma ve iyi beslenemeyen toplumlarda gorulen bir ince barsak lenfomasinin (Akdeniz lenfomasi da deni) bulundugu bir grup hastalikta gorulur. Bunlarin ortak ozelligi Ig agir zincir parcalarinin uretimi ve salgilanmasidir
* Primer veya immunosite e lik eden amiloidoz daha sonra amiloide donu en ve biriken serbest hafif zincirler (daha cok l izotipinde) ureten monoklonal plazma hucre proliferasyonundan kaynaklanir. Primer amiloidozlu bazi hastalarda a ikar multipl myeloma geli irken, digerlerinde sadece kemik iliginde kucuk birklonal plazma hucre toplulugu bulunur.
* Onemi bilinmeyen monoklonal gammopati (OBMG) iyi bir ekilde tanimlanmi monoklonal gammopatilerin herhangi bir belirti veya bulgusunun bulunmadigi hastalarin kaninda M komponentlerinin goruldugu durumlari tanimlar.
imdi bu bilgilere dayanarak bazi spesifik klinikopatolojik antitelere donebiliriz.


Multipl Myeloma.
Multipl myeloma iskelet sisteminin bircok yerde tutulumuyla karakterize bir plazma hucre neoplazmidir. Hernekadar klinik tabloya kemik hastaligi hakim ise de, hastalik lenf dugumlerine ve deri gibi lenf dugumu di i yerlere de ilerleyebilir. Multipl myeloma bati ulkelerindeki kansere bagli olumlerin %1'inden sorumludur. Erkeklerde kadinlardan, Afrika kokenlilerde Amerikalilardan ve ya lilarda genclerden daha sik gorulur.

Etyoloji ve Patogenez.
Lezyonlarda matur plazma hucresi morfoloji ve fonksiyonunda hucreler birikse de, fenotipik cali malar koken hucrenin daha az diferansiye bir hucre oldugunu gostermi tir. Periferik kandaki kucuk lenfoid hucrelerin neoplastik plazma hucrelerindekilere e deger Ig varligi gostermesi bunlarin tek oncu hucreden geldiklerini du undurur. Ayrica myeloma hucreleri tipik olarak myelomonositik hucreler (CD33), megakaryositler (GpIIb/IIIa) ve eritroid hucrelere (glikoforin) e lik eden antijenleri gosterebilir. Bunun neoplazinin uyardigi bir kokene sadakatsizlik mi yoksa gercek hucre kokeninin multipotent bir hemopoetik kok hucre olmasinin bir sonucu mu oldugu acik degildir.
Myeloma hucrelerinin cogalmasi ve sagkalimi ba ta IL-6 olmak uzere ce itli sitokinlere bagli gibi gorunmektedir. Aktif hastaligi olanlarda bu sitokinin serum seviyesi yukselir ve yuksek serum IL-6 seviyeleri daha kotu prognoza i aret eder. IL-6 tumoral plazma hucreleri ve kemik iligindeki stromal hucreler tarafindan uretilir. Bu gozlemler agrezif myelomlarin tedavisinde IL-6'ya kar i antikorlarin denenmesine yol acmi tir. Bircok myelom hastasinda kemik iligi stromal hucrelerininn yapisal ve fonksiyonel olarak IL-6'ya e deger bir polipeptidi kodlayan bir gen ta iyan ve ba ka tumorlerin (Kaposi sarkomu ve ce itli buyuk B hucre lenfomalari) insan herpes virus 8 ile infekte olmasi ilginc bir bulgudur.
Myeloma hucrelerinin geli imine sebep olmasinin yanisira sitokinler multipl myelomun en onemli patolojik ozelligi olan kemik yikimini da duzenlerler. Kemik kaybi buyuk oranda tumorun uyardigi osteoklastik yikima baglidir. Ba ta IL-6b ve IL-6 olmak uzere tumor hucrelerinin olu turdugu bir dizi sitokin osteoklast uyarici faktorler olarak fonksiyon gorurler.
En sik karyotipik anormallikler 13q delesyonlari ve 14q rearanjmanlaridir. Vakalarin %30'a kadarinda IgH promotor elemanlarinin kontrolundeki FGFR3 (fibroblast geli im faktor reseptoru 3) geninde dengeli bir t(4;14)(p16.3;q32) translokasyonu vardir. Bu durum, hucresel proliferasyonun kontrolunde gorevli tirozin kinaz reseptor ailesinin bir elemani olan FGFR3'un uretiminde arti a neden olur.


MORFOLOJI. Multipl myeloma cogunlukla tum iskelet sisteminde multifokal yikici kemik lezyonlari olarak ortaya cikar.
Herhangi bir kemik etkilenebilirse de geni bir vaka serisinde u dagilim bulunmu tur: vertebral kolon, %66; kaburga kemikleri, %44; kafatasi kemikleri, %41; pelvis, %28; femur, %24; koprucuk kemigi, %10; ve kurek kemigi, %10. Bu fokal lezyonlar genellikle meduller kavitede ba lar, sungersi kemigi erozyona ugratir ve giderek kortikal kemigi tahrip ederler. Plazma hucre lezyonlari siklikla patolojik kiriklara yol acarlar; bu kiriklar en cok vertebral kolonda gorulur ama kortikal kisminda erozyon ve tahribat olan herhangi bir kemikte de olabilirler. Kemik defektleri tipik olarak, kirmizi, yumu ak ve jelatinoz kivamda tumorle doludur.

Cogunlukla, lezyonlar radyografik olarak genellikle 1-4 cm capinda, zimbayla delinmi tarzda defektler olarak gorulurler
fakat bazi vakalarda sadece yaygin demineralizasyon vardir.
Kemik iliginin mikroskopik incelemesinde, genellikle tum hucrelerin %30'dan fazlasini olu turacak ekilde plazma hucrelerinin sayisinda arti gorulur. Bu hucreler kemik iligini yaygin olarak infiltre edebilir veya normal elemanlarin yerini tamamen alacak ekilde kitleler tarzinda bulunabilir. Normal kar iliklarina benzer ekilde, neoplastik plazma hucreleri taninabilmelerini saglayan perinukller bir effaf zon (belirgin Golgi cihazindan kaynaklanan) ve kenara yerle mi bir cekirdege sahiptirler. Nisbeten normal gorunumlu plazma hucreleri veya daha az yogun nukleer kromatini ve belirgin bir tek nukleusa sahip sahip
plazmablastlar
; bazi vakalarda hucresel arti in cogunu olu turan
garip cok cekirdekli hucreler
; cok kirmizi sitoplazmali
alev hucreler
; cok sayida, mavi, uzum gibi sitoplazmik damlaciklari bulunan
Mott hucreleri
; ve
fibriller, kristal cisimcikler, Russell cisimcikleri
ve bunlarin cekirdek icindeki kar iliklari olan
Dutcher cisimcikleri
gibi ce itli inkluzyonlari ta iyan hucreler eklindeki varyantlar tabloya hakim olabilir. Hastalik ilerledikce dalak, karaciger, bobrekler, akcigerler, lenf nodullerinde veya daha yaygin plazma hucre infiltrasyonu gorulebilir.Bence Jones proteinleri bobrekten itrah edilir ve multipl myelomanin en belirgin ozelliklerinden biri olan ve genellikle myeloma bobregi olarak adlandirilan bir bobrek tutulumuna yol acabilir.

Klinik Seyir.
Multipl myelomanin en sik goruldugu ya lar 50 ile 60 arasidir. Daha once de belirtildigi gibi myelomanin klinik ozellikleri ( 1) ba ta kemikler olmak uzere organlarin neoplastik plazma hucreleri tarafindan infiltre edilmesine; (2) cogu kez anormal fizikokimyasal ozellikler ta iyan a iri Ig uretimine; ve (3) normal humoral immunitenin baskilanmasina baglidir.
 Kemiklerin infiltrasyonu agri ve patolojik kiriklarla ortaya cikar. Kemik rezorpsiyonundan kaynaklanan hiperkalsemi, konfuzyon, halsizlik, letarji, kabizlik gibi norolojik bulgulara ve poliuriye yol acar ve bobrek hastaligi olu umuna neden olur. Normal Ig alt gruplarinin uretimindeki azalma Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ve Escherichia coli gibi bakterilerin olu turdugu tekrarlayan infeksiyonlara neden olur. Hucresel immunite etkilenmez. Enfeksiyonlardan sonra ikinci olum nedeni olan bobrek yetmezliginin onemi buyuktur. Hastalarin %50 kadarinda ortaya cikan bobrek yetmezliginin patogenezi multifaktoriyeldir. Itrah edilen hafif zincirler tubuler epitel hucrelerine toksik oldugundan en onemli faktor Bence Jones proteinurisi gibi gorunmektedir. Bazi hastalarda a iri Ig hafif zincir uretimi sonucunda AL tipinde amiloidoz geli ir.
Multipl myelomali hastalarin %99'unda elektroforetik incelemelerde kan ve/veya idrarda artmi Ig hafif zincirleri (Bence Jones proteinleri) tesbit edilir. Serum veya idrar elektroforezi yapildiginda monoklonal Ig sivri bir ciki gosterir. Monoklonal Ig'in tabiatini belirlemek icin immunoelektroforez veya immunofiksasyon uygulanir. Kantitatif monoklonal Ig analizlerinde genellikle serumda 3 gr/dl uzerinde Ig, idrarda ise 6 gr/dl uzerinde Bence Jones proteini tesbit edilir. En sik gorulen monoklonal serum Ig'i (M proteini) hastalarin %55'inde bulunan IgG'dir. Vakalarin %25 kadarinda M proteini IgA'dir. IgM, IgD veya IgE salgilayan myelomalar da gorulur fakat nadirdir. M proteininin a iri uretimi ve kumelenmesi vakalarin yakla ik %7'sinde hiperviskozite sendromuna yol acar (lenfoplazmasitik lenfoma ba ligi altinda anlatilmi tir) ve bu vakalarin cogunhda tumorler IgA veya IgG3 salgilarlar.
Multipl myeloma hastalarinin %60-70 kadarinda hem Bence Jones proteinurisi hem de serum M proteini birlikte gorulur. Ancak hastalarin %20 kadarinda Bence Jones proteinusi izole bir bulgudur. Bu bulgu algi yapmayan myelomalarin da %1 kadarinda gorulur ve bu yuzden tesbit edilebilir serum veya idrar M proteinleri olmadan da bulunabilir. Onun icindir ki paraproteinemi veya praproteinurinin olmamasi myeloma olmadigini gostermez.
Multipl myelomanin klinikopatolojik tanisi radyoloji ve laboratuvar bulgularina dayanir. Radyografik degi iklikler son derece ayirdettiricidir ve genellikle bu bulgulara dayanilarak kesin tani konabilir. Klasik olarak x i ini filmlerinde yuvarlak, sabun kopugu gibi bir manzara olu turan zimba ile delinmi tarzda defektler gorulur fakat yaygin osteoporaz da gozlenebilir. Kemik iligi incelenmesinde interstisiyel plazma hucrelerinde arti veya normal elemanlarin yerini tamamen alan kumelenmeler gorulur. A iri kemik iligi tutulumu normokrom, normositik bir anemiye yol acar ve bazan bunun yaninda orta derecede bir lokopeni ve trombositopeni de bulunabilir. Nadiren neoplastik plazma hucreleri periferik kana gecerek plazma hucre losemisine neden olurlar.
Bu durumun prognozu degi kendir fakat genellikle kotu seyreder. Cok sayida kemik lezyonu bulunan hastalar tedavi edilmezlerse nadiren 6-12 aydan uzun ya ayabilirlerken sessiz myelomali bazi hastalar yillarca sag kalabilir. Alkilleyici ajanlarla yapilan kemoterapi vakalarin %50-70'inde hastalikta gerileme saglar fakat ortalama sagkalim suresi yine de 3 yil gibi kisadir. Kemik rezorpsiyonunun onleyen bifosfonatlar gibi ilaclarin patolojik kiriklari onleme ve hiperkalsemiyi sinirlamada umit verici oldugu gorulmu tur. Yogun bir kemoterapiden sonra otolog kemik iligi nakli de sagkalim suresini uzatabilir fakat kesin ifa saglayici degildir.


Soliter Myeloma (Plazmasitoma).
Plazma hucre neoplazmlarinin %3-5 kadari kemik ya da yumu ak dokularda soliter bir lezyon eklinde gorulurler. Kemik lezyonlari multipl myeloma ile ayni yerlerde gorulme egilimindedir. Kemik di i lezyonlar cogunlukla akcigerler, orofarinks veya nazal sinuslere yerle irler. Hastalarin kucuk bir kisminda kan veya idrarda orta derecede M proteini arti lari olur.
Bu ekilde sinirli hastaligi olan hastalar izlendiklerinde kemik plazmasitomu olan hastalarin cogunda klasik multipl myelomaya ilerleme gorulur, ancak kemik di i tumoru olanlarin sadece kucuk bir kismi yaygin hale gecer. Kemikleri tutan soliter plazmasitomlar multipl myelomanin erken evresi gibi gorunmektedir fakat lezyonlar bazi hastalarda yaygin hastaliga donu um olmadan 10-20 yil kadar da durabilir. Ozellikle ust solunum yollarindaki kemik di i plazmasitomlar sinirli hastalik eklindedirler ve siklikla lokal rezeksiyonla ifa bulurlar.


Onemi Belirlenmemi Monoklonal Gammopati (OBMG).
Herhangi bir hastalik belirtisi olmayan saglikli ki iler arasinda 50 ya uzerindekilerden %1'inin, 70 ya uzerindekilerden %3'unun serumunda M proteini varligi gosterilebilir. Beraberinde bir hastalik belirtisi olmayan bu disproteinemi OBMG olarak kabul edilir ve muhtemelen gammopatinin en sik gorulen eklini olu turur.
OBMG'li hastalarin yakla ik %20'sinde 10 ila 15 yillik bir donemde a ikar bir plazma hucre diskrazisi (genellikle multipl myeloma) geli ir. OBMG tanisi, ba ta sessiz multipl myeloma olmak uzere ba ka monoklonal gammopati nedenlerinin olmadigi gosterildikten sonra dikkatle konmalidir. Genel olarak OBMG'li hastalarin serumunda 3 gr/dl'nin altinda monoklonal protein bulunur ve Bence Jones proteinurisi gorulmez.
OBMG'li bir hastada benign bir seyir mi olacagi yoksa cogu kez oldugu gibi iyi tanimlanmi bir plazma hucre neoplazisi mi geli ecegi onceden kestirilemez ve bu yuzden duzenli araliklarla serum M proteini seviyesinin ve Bence Jones proteinurisinin tayini gerekli olur.

Lenfoplazmasitik Lenfoma (Waldenstrom Makroglobulinemisi)

Lenfoplazmasitik lenfoma (LPL) ileri ya , genellikle alti ila yedinci onyildaki eri kinlerde gorulen bir B hucre neoplazmidir. Kucuk lenfositik lenfomanin plazma hucre diferansiasyonu gosteren ekli ve immunositoma gibi ce itli isimlerle anilmi tir. Hernekadar yuzeyel olarak CLL ve SLL ile benzerlik gosterse de tumor hucrelerinin cogunun sonunda plazma hucre diferansiasyonuna ugramasiyla onlardan ayrilir. Neoplastik plazma hucreleri en cok IgM salgilarlar ve bu siklikla Waldenstrom makroglobulinemisi olarak bilinen bir hiperviskozite sendromuna yol acacak miktarda olur.


MORFOLOJI.
Tipik olarak, kemik iliginde diffuz, seyrekten yoguna kadar degi en lenfosit, plazma hucresi ve arada kalan plazmasitoid lenfosit (
plymphocyte
olarak da isimlendirilir) infiltrasyonu vardir ve siklikla bu hucrelere reaktif mast hucre hiperplazisi e lik eder. Sitoplazmada (
Russell cisimcikleri
) veya nukleusta (
Dutcher cisimcikleri
) Ig iceren PAS pozitif inkluzyonlar gorulebilir. Multipl myeloma icin karakteristik olan kemik erozyonlarina yol acan tumoral kitleler gorulmez. Yaygin hastaligi olan ki ilerde, lenf dugumleri, dalak veya karacigerde benzer bir polimorfoz infiltrat bulunabilir. Sinir kokleri ve menikslerin ve nadiren de beynin infiltrasyonu da gorulebilir.


Klinik Seyir.
En belirgin ikayetler halsizlik, yorgunluk ve kilo kaybi gibi spesifik olmayan belirtilerdir. Hastalarin yakla ik yarisinda lenfadenopati, hepatomegali ve splenomegali vardir. Kemik iligi infiltrasyonundan kaynaklanan anemi siktir ve hastalarin yakla ik %10'unda otoimmun hemoliz ile alevlenebilir. Hemoliz, 37 C'nin altindaki isilarda eritrositlere baglanan IgM antikorlari olan soguk agglutininlerden kaynaklanir.
IgM salgilayan tumoru olan hastalarda makroglobulinin fizikokimyasal ozelliklerinden kaynaklanan ilave bulgular da olur. Buyuk boyutlarive kandaki yogunlugunun artmasi nedeniyle IgM kanin viskozitesini artirma egilimi gosterir ve hiperviskozite sendromuna yol acar. Bu sendrom u ozelliklerle karakterizedir.
* Retinal kanamalar, eksudalar ve retinal venlerde belirgin kivrimlanma ve gerilmeden kaynaklanan gorme bozuklugu
* Ba agrisi, kulak cinlamasi, sagirlik ve stupor gibi kan aki inin yava lamasindan kaynaklanan norolojik problemler
* Trombosit fonksiyonlarinin bozulmasi ve pihtila ma faktorleri ile makroglobulinler arasinda kompleksler olu masindan kaynaklanan kanamalar
* Raynaud fenomeni ve soguk urtikeri gibi belirtiler olu turan du uk isilarda makroglobulinlerin cokmesinden kaynaklanan cryoglobulinemi
Lenfoplasmasitik lenfoma ifa elde edilemeyen ilerleyici bir hastaliktir. IgM daha cok damar icinde oldugundan yuksek seviyelerdeki IgM'in neden oldugu belirtiler (hiperviskozite ve hemoliz gibi) plazmaferez ile gidelirebilir. Buyuk hucreli lenfomaya donu me nadirdir. Ortalama sagkalim suresi 4 yil civarindadir.

Mantle Hucre Lenfomasi
Mantle hucre lenfomasi Amerika Birle ik Devletleri'ndeki HDL'larin %3 kadarini, Avrupa'daki HDL'larin biraz daha fazlasini (%7-9) olu turur. Genellikle 40'li 50'li ya lardaki hastalarda gorulur ve erkeklerde daha coktur. Adindan da anla ildigi gibi tumor hucreleri follikul merkezlerini cevreleyen normal mantle zon hucrelerine cok benzerler ve kendilerine ozgu sitogenetik ve molekuler bozukluklar gosterirler.

MORFOLOJI.
Lenf dugumu tutulumunun iki ekli vardir: (1) tumor hucrelerinin B hucre follikullerini cevreleyerek veya silerek, kucuk buyutmede belli belersiz noduler bir gorunum olu turdugu bir mantle zon yapisi, ve (2) diffuz yapi. Geli im ekline bakilmaksizin

vakalarin cogunda proliferasyon yuvarlak veya bazan derin yarikli (centikli) nukleer konturlu homojen bir kucuk lenfosit toplulugu olu ur
. Proliferasyon merkezlerinde oldugu gibi sentroblastlara benzeyen buyuk hucrelerin olmayi i mantle hucre lenfomasini follikuler lenfoma, CLL ve SLL'den ayirdetmeye yardimci olur. Vakalarin cogunda nukleer kromatin yogunla mi tir, nukleoluslar belirsiz, sitoplazma dardir.
Hastalarin %20-40 kadarinda periferik kanda genellikle 20000/mm3'un altinda lenfositoz bulunur. Hastalarin cogunda kemik iliginde paratrabekuler olan ve olmayan lenfoid kumelenmeler eklinde bir tutulum bulunur. Dalak tutulumu sik olup tumor hucreleri daha cok beyaz pulpayi geni letirler; karacigerde de periportal infiltrasyon olur. Mantle hucre lenfomasinda ekstranodal hastalik da nisbeten siktir. Bazan ince barsaklarda ve kolonda multifokal mukozal tutulum olur ve
lenfomatoid polipozis
olu turur; HDL'nin tum ekilleri arasinda bu ekilde yayilim en cok mantle hucre lenfomasinda gorulur.


Immunofenotip ve Genetik.
Mantle hucre lenfomasi CD19, CD20, orta derecede Ig agir zinciri (genellikle IgM ve IgD) ve ya k ya da l hafif zincir varligi gosteren bir B hucre neoplazmidir. Genellikle CD5 pozitif ve CD23 negatif olmasi sayesinde CLL ve SLL'den ayirdedilir. Normal mantle zon hucreleri CD5 negatif oldugundan CD5 pozitifligi aberran olabilir.
Mantle hucre lenfomasinin daha ileri seviyede ayirimi kromozom 14 uzerindeki IgH lokusunu ve BCL1 (BCL2 degil) veya PRAD1 gibi isimlerle bilinen kromozom 11 uzerindeki bir lokusu tutan bir (11;14) translokasyonunun sik gorulmesiyle yapilir. t(11;14) sitogenetik cali malarla vakalarin %70'uinde tesbit edilir ve bu oran floresan in situ hibridizasyon cali malarinda daha yukselir. BCL1 lokusu, hucre siklusunda G1'den S fazina gidi i duzenlemekle gorevli bir protein olan cyclin 1'i kodlar. BCL1 rearanjmanlari cyclin D1 proteininin a iri uretimine yol acar ve bu da hucre siklus kontrolunun kaybi yolu la tumor olu umunu destekleyebilir.

Klinik Ozellikler.
Hastalarin cogunda yaygin lenfadenopati, kemik iligi ve karaciger tutulumu vardir. Splenomegali hastalarin yakla ik %50'sinde bulunur. Hastalarin kucuk bir kisminda B belirtileri (ate ve kilo kaybi) gorulur.
Mantle hucre lenfomali hastalarin prognozu kotudur ve ortalama sagkalim suresi sadece 3-4 yil kadardir. Mantle hucre lenfomasinda konvansiyonel kemoterapiyle ifa elde edilemez ve hastalarin cogu zamanla tumor infiltrasyonuna bagli organ fonksiyon bozukluklariyla kar ila irlar. Cok iyi bilinmeyen nedenlerle, CLL, SLL veya follikuler lenfomaya gore mantle hucre lenfomasinda hucresel transformasyon daha nadir gorulur.

Marjinal Zon Lenfomasi (MALToma)
Marjinal zon lenfoma kategorisi, primer olarak lenf dugumleri, dalak ve ekstranodal dokularda ortaya cikan heterojen bir B hucre tumoru grubunu icine alir. Tum marjinal zon lenfomalari ce itli ortak morfolojik ve immunofenotipik ozellikler gosterseler de ekstranodal bolgelerde ortaya cikanlara ali ilmadik patogenezleri nedeniyle ozel bir dikkat sarfedilmesi gerekir. Bunlar daha cok orta ya eri kinlerin tumorleridir ve uc noktada farklilik gosterirler: (1) kronik inflamatuar otoimmun hastaliklar (Sjogren hastaliginda tukruk bezleri ve Hashimoto hastaliginda tiroid bezi gibi) veya infeksiyoz kokenli hastaliklarda (midede Helicobacter pylorii gastriti gibi) etkilenmi dokularda ortaya cikma egilimindedirler; (2) uzun sureler ba ladiklari dokularda sinirli kalirlar fakat hastaligin ileri donemlerinde siestemik olarak yayilirlar; ve (3) B lenfosit diferansiasyonunun ce itli donemlerinde yer alan hucrelerden olu urlar, siklikla son noktaya kadar diferansiye plazma hucreleri icerirler. Bu tumorler ilk defa mukozal yerlerde tanindiklarindan, m ucosa a ssociated l ymphoid t issues tumorleri (veya MALT oma) olarak isimlendirilirler. Vakalarin cogunda hakim olan hucre grubu normal marjinal zon B hucrelerini andirir ve REAL siniflamasinda tumu marjinal zon lenfomalarinin varyantlari olarak kabul edilirler.
Olay poliklonal, reaktif bir immun reaksiyon olarak ba lar. Zamanla muhtemelen sonradan olma genetik degi iklikler nedeniyle monoklonal bir B hucre tumoru geli ir ve bu tumor geli imi ve devamliligi icin halâ reaktif yardimci T hucrelerinin varligina muhtactir. Daha ileri klonal geli imle, diffuz buyuk B hucreli lenfomaya donu umu ve uzak yerlere yayilim olabilir. Lenfoma olu umunda bu poliklonalden monoklonale donu me konusu insan T lenfotropik virus tip 1'in (HTLV-1) uyardigi ve EBV'nun uyardigi lenfomalarda gecerlidir.

Sacli Hucreli Losemi
Sacli hucreli losemi, kokeni bilinmeyen, nadir fakat kendine has ozellikleri olan bir B hucre neoplazmi olup tum losemilerin %2 kadarini olu turur. Daha cok orta ya taki beyaz erkeklerde gorulen bir hastaliktir (erkek:kadin orani 4:1).


MORFOLOJI:

Sacli hucreli losemi, ismini losemik hucrelerin en iyi ekilde faz kontrast mikroskobunda gorulen sac benzeri sitoplazmik cikintilarindan alir
. Rutin periferik kan yaymalarinda, sacli hucreler yuvarlak, uzunca veya bobrege benzer nukleuslu ve orta geni likte soluk mavi sitoplazmalidir, siklikla ipliksi uzantilar gosterir. Dola imdaki hucrelerin sayisi cok degi kendir. Kemik iligi hemen daima uzunca veya bobregimsi nukleuslu, yogun kromatinli ve geni , soluk sitoplazmali hucrelerden olu an diffuz bir interstisiyel infiltrasyon gosterir. Bu hucreler genellikle retikulin fibrillerinden olu an ekstraselluler matriks icine siki tiklarindan, kemik iligi aspirasyonu materyallerinde genellikle tumor hucreleri bulunmaz. Dalagin kirmizi pulpasi sacli hucreler tarafindan ozellikle infiltre edilir ve etsi, kirmizi bir makroskopik gorunum olu turarak beyaz pulpayi oblitere eder. Karacigerdeki portal ucgenler de siklikla infiltre olur.


Histokimya ve Immunofenotip:
Sacli hucreli losemi icin karakteristik olan histokimyasal bir ozellik neoplastik B hucrelerinde tartrata direncli asit fosfataz varligidir. Sacli hucreler genellikle CD19 ve CD20 pan B hucre gostergelerini, yuzeyde IgH (genellikle IgG) ve ya k ya da l hafif zincirini, monosite e lik eden antijen CD11c, CD25 (IL-2 reseptoru) ve plazma hucresine e lik eden antijen-1'i de (PCA-1) bulundururlar. Tam hucre kokeni bilinmemektedir.


Klinik Ozellikler:
Klinik bulgular buyuk oranda kemik iligi, karaciger ve dalaktaki infiltrasyondan kaynaklanir. Cogu kez iddetli olan splenomegali en sik gorulen ve bazan tek anormal fizik muayene bulgusudur. Hepatomegali daha az gorulur ve daha az iddetlidir, lenfadenopati ise oldukca nadirdir. Kemik iligi yetmezligi ve dalakta sekestrasyondan kaynaklanan pansitopeni vakalarin yaridan fazlasinda gorulur. Hastalarin yakla ik ucte birinde enfeksiyonlar olur. Degi ik bir bulgu, muhtemelen nisbeten sik gorulen monositopeniye bagli atipik miobakteri enfeksiyonlarinin sikligindaki artmadir.
Sacli hucreli losemi sessiz bir seyir gosterme egilimindedir. Cok iyi bilinmeyen nedenlerle tumor hucreleri ozel kemoterapotik rejimlere son derece duyarlidir ve hastalarin cogunda uzun suren yati ma donemleri elde edilir. Bu gibi hastalarin gercekte ifa bulup bulmadigi henuz bilinmemektedir.

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas


PERIFERAL T HUCRE VE DOGAL OLDURUCU HUCRE NEOPLAZMLARI

Periferal T hucre ve DO hucre neoplazmlari, fenotipleri matur T hucreleri veya DO hucrelere benzeyen heterojen bir neoplazm grubunu kapsar. Periferal T hucre tumorleri Amerika Birle ik Devletleri ve Avrupa'daki HDL'larin %15 kadarini olu tururlar fakat Asya ulkelerinde biraz daha sik gorulurler. DO hucre tumorleri Bati dunyasinda nadirdir fakat Uzak Dogu'da nisbeten siktir.

Periferal T Hucreli lenfoma, Tiplendirilmemi

Hernekadar REAL siniflamasi periferal T hucre neoplazilerinin ce itli ekillerini icerse de, bir frup olarak periferal T hucre lenfomalari heterojendir ve kolayca kateforize edilemez. Bu durumu tesbit etmek icin periferal T hucre lenfomasi, tiplenmemi olarak isimlendirilen bir "cop sepeti" tani kategorisi olu turulmu tur.
Hernekadar perfieral T hucre lenfomalari icin patognomonik bir morfolojik ozellik bulunmasa da, ce itli karakteristik bulgular vardir. Tumorler tuttuklari lenf dugumlerinin catisini diffuz olarak siler ve tipik olarak kucuk, orta ve buyuk boy malign T hucrelerinin pleomorfik bir kari imindan olu ur. Muhtemelen T hucrelerinden kaynaklanan sitokinlerin ortama cektigi eozinofiller ve makrofajlar gibi belirgin bir reaktif hucre infiltrasyonu olabilir. Bazan belirgin anjiyogenez de gorulur.
Tani sadece immunofenotiplemeyle dogrulanabilir. Tanim olarak, tum periferal T hucre lenfomalari matur T hucre fenotipine sahiptirler, TdT negatif, genellikle CD2, CD5, yuzey CD3 ve ya T hucre ab ya da dg reseptorleri pozitif olurlar. Bu tanimda bircok varyasyonlar olabilir ancak bazi tumorler periferal T hucre tumorleri icin aberran kabul edilen CD5 veya CD7 negatifligi eklinde fenotip gosterirler. Vakalarin buyuk kisminda en azindan bir T hucre reseptor lokusunde klonal rearanjmanlar vardir.
Cogu hastada yaygin lenfadenopati bulunur, bazan buna eozinofili, ka inti, ate ve kilokaybi e lik eder. Hernekadar periferal T hucre lenfomasinda ifa bildirilmi se de nukslerin sikligi saldirgan matur B hucre neoplazmlarinda (diffuz buyuk B hucre lenfomasi) gozlenenden daha fazladir.

Eri kin T Hucre Losemi/Lenfomasi
Eri kin T hucre losemi/lenfomasi HTLV-1 ile enfekte hastalarda gozlenen CD4+ T hucrelerinin bir neoplazmidir. En cok HTLV-1'in endemik oldugu bolgelerde (guney Japonya ve Karayibler) siktir ve deri lezyonlari, yaygin lenfadenopati, hepatosplenomegali, periferik kan lenfositozu ve hiperkalsemiyle karakterizedir. Tumor hucrelerinin gorunumu cok degi kendir fakat tutulan dokular ve periferik kanda siklikla cicek veya yonca yapragi hucreler olarak tanimlanan multilobule hucreler bulunur. Daha seyrek olarak RS hucrelerini andiran multinukleer dev hucreler bulunabilir. Tumor hucreleri virusun bu neoplazmda dogrudan patogenetik bir etkisi oldugunu du undurecek ekilde klonal HTLV-1 provirusu icirirler.
Cogu hastada yogun kemoterapiye ragmen bir yildan kisa surede olumle sonuclanan hizli ilerleyici hastalik gorulur. Daha seyrek olarak tumor primer olarak deriyi tutar ve mycosis fungoidese benzer daha sessiz bir seyir izler. HTLV- 1 enfeksiyonu lenfoid malignitelere yol acmasinin yanisira merkezi sinir sistemi ve spinal kordda ilerleyici demyelinizan hastalik olu umuna neden olur.

Mycosis Fungoides ve SÉzary Sendromu

Mycosis fungoides ve SÉzary sendromu ayni neoplastik antitenin farkli tablolaridir. Periferal CD4+ T hucrelerinin, deri tutulumuyla karakterize ve bu yuzden kutaneoz T hucre lenfoid neoplazmlari grubuna dahil edilen sessiz bbir hastaligidir.
Klinik olarak mycosis fungoidesin deri lezyonlari birbirinden kismen ayrilan uc evre gosterir. Kisaca, mycosis fungoides bur inflamatuar premikotik evre ile ba lar, bir plak evresine ve daha sonra da tumor evresine ilerler. Histolojik olarak epidermis ve ust dermiste nukleer membranlardaki katlantilar nedeniyle serebriform gorunumde nukleuslari olan neoplastik bir hucre infiltrasyonu bulunur. Hastaligin ilerlemesi, ba ta lenf nodulleri ve kemik iligi olmak uzere deri di indaki yerlere yayilimla karakterizedir.
SÉzary sendromu deri tutulumunun karakteristik olarak yaygin eksfoliatif eritroderma eklinde oldugu bir varyanttir. Mycosis fungoidesin aksine, deri lezyonlari nadiren tumor olu umuna ilerler. Ayrica, mycosis fungoidesteki doku infiltrasyonunda gorulen serebriform hucrelerle ayni gorunumdeki SÉzary hucrelerinin losemisi de vardir. Plak veya tumor evresindeki mycosis fungoides vakalarinin %25'e kadarinda dola imdaki tumor hucrelerinin periferik yaymalarinda da gosterilebilmesi mycosis fungoides ve SÉzary sendromununun birbirleriyle ortu tugune i aret etmektedir.
Hernekadar bu hastaliklarda klinik tabloya deri hastaliklari hakimse de duyarli molekuler yontemlerle tum hastalarda, hastaligin erken donemlerinde bile lenf dugumleri ve kemik iliginde tumor hucrelerinin varliginin gosterilmesi neoplastik hucrelerin dola imda yaygin olarak bulundugunu gostermektedir. Dikkat cekici epidermotropizmin nedeni belli degildir; tumor hucreleri deriye yerle meyi tercih edebilir veya geli me ve sagkalim konusunda deriye spesifik faktorlere bagimli olabilir. Bunlar ortalama sagkalimin 8-9 yil oldugu sessiz seyirli tumorlerdir. Bazan bir son donem olayi olarak T hucre tipinde buyuk hucreli lenfomaya donu um olur.

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas


HODGKIN HASTALIGI

HH ce itli yonleriyle HDL'dah farkli bir frup hastaligi kapsar. Siklikla ekstranodal yerlerde cikan ve onceden kestirilemeyen bir tarzda ilerleyen HDL'larin aksine HH tek bir lenf nodulu veya zincirinde ortaya cikar ve karakteristik olarak anatomik devamliligi olan lenf nodullerine yayilir. Morfolojik olarak, reaktif lenfositler, histiyositler ve granulositlerin birikimini uyaran, ayirdettirici neoplastik dev hucreler olan RS hucrelerinin varligiyla karakterizedir. Diger lenfoid neoplazmlarin aksine HH'nin neoplastik hucreleri tipik olarak toplam tumor hucre kitlesinin kucuk bir kismini (%1-5) olu turur. HH'nin daha sik gorulen formlarinda neoplastik hucrenin kokeni halen kesin olarak aydinlatilamami tir ve diger lenfoid neoplazmlarda gozlenenlerden farkli bir fenotipe sahiptir.
HH, Amerika Birle ik Devletleri'nde tum yeni kanserlerin %0.7'sini olu turur ve her yil yakla ik 7400 yeni vaka bildirilmektedir. HH'nin onemi genc eri kinlerdeki malignitelerin en sik gorulen ekillerinden biri olmasindan kaynaklanir ve tani anindaki ya ortalamasi 32'dir. Son birkac onyilda bu hastaligin tedavisinde daha fazla ilerleme kaydedilmi tirve imdi vakalarin cogunda ifa elde edilebilmektedir.

Siniflama.
HH'nin uc temel tipi vardir:
* Noduler skleroz
* Karma hucreli (mikst selluler)
* Lenfositten zengin
Lenfositten fakir HH gibi ilave varyantlar nadir ve tarti mali antitelerdir ve burada incelenmeyecektir.


MORFOLOJI.


Reed Sternberg Hucresi. RS hucresi
olarak bilinen kendine ozgu tumor dev hucresi HH'nin gercek neoplastik elemani olarak kabul edilir ve RS hucrelerinin tanimlanmasi histolojik te his icin esastir.

Klasik RS hucreleri oldukca buyuk (15-45 mikron capinda) iki nukleuslu veya iki loblu, hucrenin iki yarisi siklikla birbirinin ayna hayali gorunumdedir.
Bundan ba ka cok sayida cekirdeklerveya cok loblu tek nukleus da olur. Cekirdek geni ve amfofilik bir sitoplazma icinde bulunur ve genel olarak effaf bir halo ile cevrili ve yakla ik kucuk bir lenfosit capinda (5-7 mikron capli) buyuk, inkluzyon gibi,

bayku

gozu
nukleoluslar icerir.
RS hucrelerinin birkac varyanti da vardir.

Mononukleer varyantlar
buyuk, inkluzyon gibi bir nukleolusu bulunan tek bir yuvarlak ya da oval nukleusa sahiptir. Daha cok noduler skleroz alt tipinde gorulen
lakuner hucreler
daha ince katlantili veya cok loblu nukleuslara ve siklikla kesitler yapilirken parcalanarak cekirdegi bo bir alan ortasinda (lakun) birakan geni ve soluk bir sitoplazmaya sahiptir. Patlami misira benzeyen polipoid nukleuslu, belirsiz nukleoluslu ve orta geni ylikte sitoplazmali
lenfositik ve histiyositik varylantlar
(L+H hucreleri) lenfositten zengin alt tipe ozgu hucrelerdir.Enfeksiyoz mononukleozis, solid doku kanserleri ve HDL'lar gibi ba ka durumlarda RS hucrelerine benzer veya ayni gorunumde bazi hucrelerin varligi HH'nin morfolojik tanisini gucle tirebilir. Bu yuzden,
tani icin RS hucrelerinin uygun bir non neoplastik inflamatuar hucrelerin (lenfositler, plazma hucreleri, eozinofiller) bulundugu bir zeminde gorulmesi gerekir.
Zor vakalarda immunohistokimyasal belirleyiciler ve molekuler genetik cali malar tani koymada yardimci olur.

HH'nin Yayilimi ve Evrelemesi.
HH'nin yayilimi onceden tahmin edilebilir bir ekilde olur. Nodal hastaligi sirasiyla dalak tutulumu, karaciger hastaligi, kemik iligi tutulumu ve ekstranodal hastalik geli imi izler. Bu tek tip yayilim ekli nedeniyle sinirli hastaligi olan ki iler lokal radyoterapi sonucu duzelebilir. Bu yuzden

HH'nin evrelemesi
(Tablo 6) sadece prognozu belirlemekle kalmaz ayni zamanda tedaviye kilavuzluk da yapar. Evreleme icin dikkatli bir fizik muayene ile karin ve pelvisi iceren bilgisayarli tomografi, gogus radyografisi ve kemik ilgi biyopsisi gibi birkac incelemenin yapilmasi gereklidir. Bu yontemlerle dalaktaki hastaligin tesbit edilmesi mumkun olmayabilir ve radyoterapi verilmesi du unulen hastalar di inda karin ici lenf nodullerinin dogrudan gorulmesi, karaciger biyopsisi ve splenektomi yapma imkani veren evreleme laparatomisi hala uygulanan bir yontemdir. Genel durumla ilgili belirtiler (ate , gece terlemesi ve kilo kaybi) HH icin karakteristiktir fakat ba ka lenfoid neoplazmlarda da gorulebilir.
Bu bilgilerden sonra HH'nin morfolojik siniflamasi ve alt gruplarina donerek, her bir tipin belirgin immunofenotipik ve klini ozelliklerine i aret edecegiz (Tablo 7). Daha sonra da tum HH'larinda ortak olan ozellikle sunulacaktir.

Hodgkin Hastaligi, Noduler Sklerozan Tip.
HH'nin en sik tipi olup vakalarin %65-75'ini olu turan noduler skleroz tip iki ozellikle karakterizedir: (1) RS hucresinin ozel bir varyanti olan

lakuner hucre
ve (2) lenfoid dokuyu sinirla nodullere ayiran

kollajen bantlar
. Fibrozis cok az veya yogun olabilir ve neoplastik hucreler kucuk T lenfositler, eozinofiller, plazma hucreleri ve makrofajlarin bulundugu polimorfik bir zeminde yer alirlar. Klasik RS hucreleri karma hucreli ve lenfositten fakir tiplere kiyasla daha azdir. Tumor hucrelerinin arakteristik bir immunofenotipi vardir: CD15 ve CD30 pozitif; CD45, B hucre ve T hucre gostergeleri negatif olurlar. Erken nodal hastalikta, tumor hucreleri daha cok parakortikal T hucre zonlarini tercih ederler. HH'nin diger ekillerinde oldugu gibi bu tipinde de dalak, karaciger, kemik iligi, diger organ ve dokularin tutulumu ortaya cikabilir ve lenf nodullerindeki gibi duzensiz tumor benzeri noduller geli ir.
Noduler skleroz tipi HH'nin kadinlarda daha sik gorulen tek tipidir ve daha cok adolesan ve genc eri kin donemde gorulur. Alt servikal, supraklavikuler ve mediastinal lenf dugumlerini tutma egilimi vardir. Prognozu cok iyidir.

Hodgkin Hastaligi, Karma Hucreli Tip.
HH'nin bu ekli vakalarin %25 kadarini olu turur. Karma hucreli tip, kucuk lenfositler, eozinofiller, plazma hucreleri ve benign makrofajlarla kari ik neoplastik hucrelerden olu an heterojen bir infiltratin lenf dugumlerini

diffuz silmesiyle
karakterizedir.

Klasik RS hucreleri ile mononukleer varyantlari genellikle cok boldur.
Immunofenotip noduler sklerozan tip ile aynidir. Zemindeki kucuk lenfositler daha cok T hucreleridir ve erken nodal hastalik daha cok parakortikal T hucre zonlarini tutar. Nadiren zemindeki infiltrat monoton poliklonal kucuk T lenfositleri ile az sayida makrofaj veya diger reaktif elemanlardan meydana gelir. Bu gibi lenfositten zengin vakalarda lenfositten zengin HH veya siradi i bir HDL'yi ekarte etmek icin immunofenotipleme gerekebilir.
HH'nin karma hucreli tipi erkeklerde daha siktir. Lenfositten zengin ve noduler sklerozan tiplerle kar ila tirildiginda ya , B semptomlari ve ileri tumor evresiyle daha cok birlikte olur. Her eye ragmen genel olarak prognoz iyidir.

Hodgkin Hastalgi, Lenfositten Zengin Tip.
Tum vakalarin %6 kadarini olu turan bu nadir varyant kucuk lenfositler ve degi en sayida histiyositlerin kari imindan olu an belli belirsiz bir noduler infiltratin nodal yapiyi silmesiyle karakterizedir. Tipik RS hucrelerini bulmak son derece guctur. Daha cok gorulen

lenfohistiyositik (L+H) varyantlar
zarif, multilobule nukleuslariyla

patlami misir
a benzer bir gorunume sahiptirler. Eozinofiller, notrofiller ve plazma hucreleri gibi diger hucreler ya cok az ya da yoktur ve nekroz veya fibrozise ait cok az bulgu vardir.

Bu suptipteki neoplastik hucrelerin follikuler B hucre kokenini destekleyen deliller giderek artmaktadir.
HH'nin diger ekillerinin aksine tumor hucreleri CD45 ve bir B hucre gostergesi olan CD20 pozitif, CD15 ve CD30 negatiftirler. Bir tumor icindeki L+H hucreleri ayni IgH gen rearanjmanini gosterirler ve normalde sadece follikuler B hucrelerinde gorulen bir modifikasyon olan somatik hipermutasyona ugrami VH segmentlerine sahip olurlar. Son olarak, HH'nin diger ekillerinin aksine, tumorlerin yakla ik%3-5 kadari, tumuyle B hucre tipindeki diffuz buyuk hucreli lenfomalara donu ur.
Hastalarin cogu erkek ve genellikle 35 ya in altindadir ve hastaliklari sinirlidir. Hastalardan cogunun servikal veya aksiller lenfadenopatisi bulunur. Mediastinal hastalik nadir gorulur ve kemik iligi tutulumu da seyrektir. Prognoz genel olarak cok iyidir.

Tablo 6. HODGKIN VE HODGKIN DI I LENFOMALARIN KLINIK EVRELEMESI (ANN ARBOR SINIFLAMASI)

Evre* Hastaligin Yayilimi

I Tek bir lenf nodu bolgesi (I) veya tek bir ektralenfatik organ ya da yerin (IE) tutulumu
II Diyaframin bir tarafinda iki veya daha cok lenf nodu bolesinin tutulumu (II)veya sinirli bir ekilde birbirine kom u ektralenfatik organ veya tutularin tutulumu (IIE)
III Diyaframin her iki tarafinda lenf nodu bolgelerinin tutulumu (III) bunlar arasinda dalak (IIIS) ve/veya sinirli birbirine kom u ekstralenfatik organ veya dokularin tutulumu (IIIE,IIIES) olabilir
IV Lenfatik tutulum ile birlikte olsun ya da olmasin tek ya da cok sayida ekstralenfatik organ ve dokularin cok sayida odaklar veya yaygin tarzda tutulumu
* Tum evreler ayrica u sistemik semptomlarin olmayi i (A) veya olmasina (B) gore de bolunebilir: belirgin ate , gece terlemesi, normal vucut agirliginin aciklanamayak ekilde %10'dan fazlasinin kaybi


Tablo 7. HODGKIN HASTALIGININ SINIFLAMASI

Subtip Morfoloji ve Immunofenotip Tipik Klinik Ozellikler

Noduler skleroz Sik lakuner hucre, bazan tipik RS hucreleri; T lenfositler, eozinofiller, makrofajlar ve plazma hucrelerinden olu an zemin infiltrasyonu; hucreleri noduler gruplara ayiran fibroz bantlar. RS hucreleri CD15+, CD30+. En cok evre 1 veya evre 2 hastalik. Sik mediastinal tutulum. Kadinlarda erkeklerden daha cok ve hastalarin cogu genc eri kin.
Karma hucreli Sik mononukleer ve diyagnostik RS hucreleri; T lenfositler, eozinofiller, makrofajlar ve plazma hucrelerinden zengin zemin infiltrasyonu. RS hucreleri CD15+, CD30+. Yaridan fazlasinda evre 3 vela evre 4 hastalik olur.Erkeklerde kadinlardan daha siktir. Genc eri kin ve 55< ki ilerde olmak uzere bifazik ya dagilimi.
Lenfositten zengin Follikuler dendritik hucreler ve reaktif B hucrelerinin bulundugu zeminde cok sayida L+H (popcorn) hucre varyantlari. RS hucreleri CD20+, CD15-, CD30-. Servikal veya aksiller lenfadenopatisi olan genc erkekler. Mediastinal hastalik nadir.
Lenfositten fakir RS hucrelerinin cok oldugu, nadir ve bir miktar tarti mali ekil. Vakalarin cogunun buyuk hucreli lenfoma oldugu gosterilir, CD15-, CD30-. Yaygin hastaligi olan ya li erkekler. HIV'i hastalarda ve geli mekte olan ulkelerde de gorulur.
RS, Reed Sternberg; HIV, insan immun yetmezlik virusu; L+H, lenfositik-histiyositik



Etyoloji ve Patogenez.
Gunumuzde HH'nin klonal bir neoplastik hastalik oldugu yaygin olarak kabul edilmektedir ve RS hucreleriyle varyantlari da transforme hucreleri temsil etmektedirler. Karakteristik bir bulgu olan reaktif hucrelerin birikimi RS hucrelerinin salgiladiklari sitokinlere cevap olarak geli ir. HH'nda aralarinda IL-4, IL-5, TNF-a, GM-CSF ve transforme edici geli im faktor-b'nin (TGF-b) bulundugu bircok sitokin tesbit edilmi tir. RS hucrelerinin IL-5 sentezi eozinofil birikimiyle (karma hucreli ve noduler sklerozan tiplerin bir ozelligi) beraberlik gosterir45. Fibrojenik bir sitokin olan TGF-b hemen daima noduler sklerozan varyantta bulunur ve buradaki eozinofiller tarafindan uretilir46. Boylece HH'nin spesifik histopatolojik yapisi RS hucreleri ve neoplastik olmayan hucresel infiltrat tarafindan salgilanan sitokinlerin e siz kombinasyonu ile belirlenebilir47.
Lenfositten zengin subtipin spesifik bir vakasinda, B hucre kokeninin delilleri oldukca inandiricidir. HH'nin diger tiplerinde hucrelerin kokeni hala bir bilmecedir. Noduler sklerozan ve karma hucreli tiplerde RS hucresinin kokeni konusunda yapilan bircok cali manin sonuclari u ekilde ozetlenebilir:
* RS hucreleri anoploiddir ve klonal sitogenetik sapmalar gosterir48 fakat surekli olarak bulunan bir anormallik gosterilememi tir.
* RS hucreleri, makrofajlar veya B lenfositler gibi antijen sunan hucreler icin karakteristik olan MHC sinif II antijenleri ve B7 gibi yuzey i aretleri gosterirler49. RS hucreleri ve varyantlarinda B hucreleri icin veya bazi vakalarda T hucreliri icin spesifik antijenler tesbit edilmi tir50. Ancak, vakalarin buyuk bir kisminda da monosit/makrofaj serilerinden gelen hucreler icin spesifikbazi i aretler de gorulur.
* Ig gen rearanjmanlarinin molekuler analizleri de B lenfoid kokeni desteklemektedir. Iyi incelenmi bir vakada, karma hucreli bir tumorden kaynaklanan bir hucre dizisinde IgH ve k hafif zincir lokuslerini iceren klonal rearanjmanlar oldugu gosterilmi tir52,53. Tek hucre diseksiyonu kullanilarak daha sonra hasta dokularinda RS hucrelerinde e deger rearanjmanlarin oldugu gosterilmi tir. Tumunde degilse de bazi hastalarda ara tirmacilar noduler skleroz ve karma hucreli tipteki RS hucrelerinde klonal Ig rearanjmanlari tesbit etmi lerdir54.
Bu cali malar karma hucreli ve noduler sklerozan alt tiplerdeki HH'larinda siklikla B lenfositlerin molekuler ozelliklerini ve monosit/makrofajlara ait bazi ozelliklerini gosterir. Muhtemelen Ig gen rearanjmani gosteren vakalar B lenfoid hucre kokenli iken Ig rearanjmani gostermeyenlerrin kokeni belirsiz kalmaktadir.
En azindan bazi karma hucreli ve noduler skleroz subtiplerinde transformasyonun hedefi olarak B lenfoid hucrelerin kabul edilmektedir. Yillar boyunca etyolojik ajan olarak EBV'nden uphelenilmi tir. Enfeksiyoz mononukleoz hikayesi olan veya EBV antijenlerine kar i antikor titrajlarinin yukselmesi HIV riskini hafifce artirmaktadir. Molekuler cali malarla epidemiyolojik deliller cok artmi tir. Noduler skleroz HH vakalarinin %40, karma hucreli HH vakalarinin %60-70 kadarinda Rs hucrelerinde EBV'ne spesifik RNA transkripsiyonlari veya EBV genomlari tesbit edilebilir55-57 fakat lenfositten zengin tipte bu bulgular gorulmez. Bir vakadaki tum tumor hucrelerinde EBV konfigurasyonun ayni olmasi enfeksiyonun hucresel transformasyondan once geli tigine i aret eder58. bunun yaninda, EBV pozitif tumor hucreleri EBV genomunca kodlanan transforme edici aktivitesi oldugu gosterilmi bir protein olan latent membran proteini-159 varligini gosterirler. Bu yusden, EBV enfeksiyonu HH patogenezinde onemli birkac basamaktan biri olabilir. Diger taraftan, ozellikle EBV negatif HH vakalarinda henuz bilinmeyen ba ka enfeksiyon ajanlari etkili olabilir.

Klinik Seyir.
HH, HDL'ya benzer ekilde lenf nodullerinde agrisiz buyume yapar. Hernekadar HH ile HDL arasindaki ayrim sadece lenf nodulu biyopsisiyle yapilabilirse de HH tanisini destekleyen birkac klinik ozellik vardir (Tablo 15-8). Daha iyi histolojik tipte hastaligi olan genc hastalar daha cok klinik evre I veya II'de olurlar ve genellikle sistemik belirtiler gostermezler. Yaygin hastaligi olanlar (evre III ve IV) ve karma hucreli ya da lenfositten fakir tipte hastaligi olanlarda B semptomlarinin bulunmasi daha muhtemeldir. Nadir fakat HH'na spesifik garip bir paraneoplastik semptom alkol alindigi zaman hasta lenf nodullerinde agri olmasidir60. Vakalarin cogunda hucresel immunitenin bozulmasindan kaynaklanan bir deri anerjisi gorulur. Bu immun fonksiyon bozuklugunun nedini iyi anla ilamami tir fakat bu bulgunun ba arili bir ekilde tedavi edilen hastalarda dahi sebat etme egiliminde olmasi, HH'nin muhtemelen altta yatan bir immun bozukluk zemininden kaynaklandigini du undurmektedir.

Tablo 15-8. HODGKIN VE HODGKIN DI I LENFOMALAR ARASINDAKI KLINIK FARKLAR
Hodgkin Hastaligi Hodgkin di i Lenfoma
* Tek bir aksiyal lenf nodu grubuna (servikal, mediastinal, paraaortik) daha sik lokalize olma * Cok sayida periferal lenf nodu tutulumu daha sik
* Kom uluk yoluyla duzenli yayilim * Duzen ili kisi olmayan yayilim
* Mezenterik lenf nodulleri ve Waldeyer halkasinda nadir tutulum * Waldeyer halkasi ve mezenterik lenf dugumleri sik tutulur
* Ekstranodal tutulum nadir * Ekstranodal tutulum sik


Modern tedavi protokolleriyle, histolojik tiplen ziyade tumor kitlesi (ornegin evre) en onemli prognostik degi ken olmu tur. Halen evre I ve IIA'daki hastalarda 5 yillik sagkalim orani %90'a yakindir ve bircogu ifa bulmaz gibi gorunmektedir. Ilerlemi hastalikta dahi (evre IVA ve IVB) %60-70 oranda 5 yil hastaliksiz sagkalima ula ilabilir.
HH tedavisinde ilerlemeler yeni problemler dogurmu tur. Kemoterapi ve radyoterapiden sonra uzun sure sagkalimlarda sekonder kanserlerin gorulme riski artmi tir. Myelodisplastik sendromlar, AML ve akciger kanseri sekonder malignitelerinba inda gelmektedir fakat bunlara HDL, meme kanseri, mide kanseri, sarkomlar ve malign melanom da eklenebilir61. Meme kanseri riski ozellikle adolesan donemde gogus bolgesine radyoterapi alan kadinlarda yuksektir62 ve ba ka solid tumkerlerin geli me riski de radyoterapi gormeye paralel seyretmektedir; alkilleyici kemoterapotik ajanlar ise artan AML ve myelodisplazi riskinden sorumlu gorunmektedir. Radyoterapinin neoplastik olmayan komplikasyonlari arasinda da akciger fibrozisi ve hizlanmi ateroskleroz sayilabilir. Yeni kemoterapotik ajan kombinasyonlari ve radyoterapinin daha kontrollu kullanimi bu komplikasyonlari onleyebilir ve e deger miktarda ifa saglayabilir.

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas



Myeloid Neoplazmlar

Bu heterojen neoplazm grubunun ortak ozelligi normalde myeloid serinin diferansiye hucrelerine (eritrositler, granulositler, monositler ve trombositler) farklila an bir oncu hucreden koken almalaridir. Beklendigi gibi bu hastaliklar hemen daima primer olarak kemik iligini ve daha az olarakm da sekonder hematopoetik organlari (dalak, karaciger ve lenf nodulleri) tutarlar ve hematopoez degi iklikleriyle ortaya cikarlar. Myeloid mepatplazilerin uc geni kategorisi vardir:
  1. Kemik iliginde immatur myeloid hucrelerin birikimiyle karakterize AML,
  2. Etkisiz hematopoez ve buna bagli sitopenilerle seyreden myelodisplastik sendromlar (MDS),
  3. Genellikle son noktaya kadar diferansiye olmu myeloid hucrelerin uretim arti iyla giden kronik myeloproliferatif hastaliklar (MPH)
Myeloid neoplazmlarin patogenezi en iyi ekilde, hematopoetik oncu hucreler arasindaki hiyerar iye gore normal hematopoezin i iginda anla ilabilir. Bu hiyerar ik dizinin tepesinde lenfoid ve myeloid diferansiasyona giden multipotent progenitor hucreleri olu turacak olan gercek pluripotent kok hucre yer alir. Myeloid oncu hucreler giderek son derece diferansiye tek tip hucre (eritrosit, monosit gibi) olu turan daha diferansiye oncu hucreleri olu tururlar. Daha diferansiye karde hucreleri olu turmasi yaninda hematopoetik oncu hucrelerin kendilerini diferansiye olmaksizin cogaltabilmelerine (veya giderek ortadan kalkmalarina) kendi kendini yenileme denir. Kok hucre ve diger ce itli hucre dizileri arasindaki bu dengenin tam olarak nasil kuruldugu bilinmemektedir fakat myeloid bir neoplazmda bu dengenin bozuldugu gorulur. Myeloid neoplazmlarin belirti ve bulgulari muhtemelen uc faktorle belirlenir: (1) progenitorlerin hiyerar isi icinde transforme hucrenin pozisyonu, (2) transforme edici olaylarin kendini yenileme kapasitesi uzerindeki etkisi, (3) transforme edici olaylarin diferansiasyon uzerindeki etkisi. Her myeloid neoplazi tipini incelerken bu konulara deginilecektir.
Myeloid neoplazilerin tum ekilleri transforme bir hemopoetik oncu hucreden kaynaklandigindan bu neoplazmlar arasindaki sinirlarin bazan belirsiz olmasi a irtici degildir. Digermalignitelere benzer ekilde myeloid neoplazmlar da zaman icinde daha saldirgan ekillere donu me egilimi gosterirler. Ozellikle de hem MDS'lar hem de kronik MPH'lar siklikla AML'ye donu urler. MPH'lardan kronik myelojenoz losemide (KML) muhtemelen tumorun transforme bir pluripotent hucreden geli mesi nedeniyle ALL'ye donu um de gorulebilir.

AKUT MYELOJENOZ LOSEMI

AML'ler primer olarak eri kinleri tutar, 15 ile 39 ya lar arasinda zirveye ula ir, fakat cocuklarda ve daha ileri ya eri kinlerde de gorulebilirler. Cocukluk cagi losemilerinin sadece %20'sini olu tururlar. AML, myeloid hucre diferansiasyonundaki karma ikligi yansitacak ekilde oldukca heterojen bir tumordur.

Patofizyoloji.
Diger neoplazilerde oldugu gibi AML de, normal kemik iligi elemanlarinin yerini, sonradan (veya nadiren herediter) erken myeloid diferansiasyonun bir veya daha fazla tipinin ozellikleri gosteren nisbeten diferansiye olmami blastlarin almasiyla sonuclanan malign bir hastaliktir. Bu yuzden genetik degi ikliklerin net etkisi son noktaya diferansiasyonun inhibisyonu eklinde olur.
Daha once ALL tarti masinda bahsedildigi uzere neoplastik myeloid oncu hucreler kemik iliginde birikirler ve fiziksel olarak yer i galiyle ya da bilinmeyen ba ka yollarla geride kalan normal hematopoetik progenitor hucreleri baskilarlar. Normal hematopoezin bozulmasi AML'de gorulen temel klinik komplikasyonlardan cogunun temelini olu turan anemi, notropeni ve trombositopeni ile sonuclanir. Tedavinin amaci kemik iligini losemik klondan temizleyerek normal hematopoezin yeniden olu masina imkan vermektir. Bu amac, sitotoksik ilac tedavisiyle veya ozel olarak akut promyelositik losemideki diferansiasyon blogunun a ilmasiyla gercekle tirilir.

Siniflama.
Gozden gecirilmi FAB siniflamasinda (Tablo 15-9) AML sekiz (M0'dan M7'ye) kategoriye ayrilir63. Bu emada hem maturasyon derecesi (M0'dan M3'e) hem de losemik blastlarin hucre serisi (M4'ten M7'ye) dikkate alinir. Peroksidaz, spesifik esteraz ve nonspesifik esteraz icin histokimyasal boyalar bu tumorlerin siniflanmasinda onemli rol oynar. Myeloid hucrelerdeki ortak ve seriye ozgu determinantlari taniyan monoklonal antikorlar, ozellikle morfolojik ve histokimyasal ozellikler tarti mali oldugunda AML tanisinda faydali olurlar (Tablo 15-3).

Tablo 15-9. AKUT MYELOJENOZ LOSEMILERIN DUZELTILMI FAB SINIFLAMASI
Sinif Insidans
(AML %'si) Ilik Morfolojisi ve Yorum
M0- Minimal diferansiye AML % 2-3 Myeloblastlar icin tanimlayici hucresel ve sitokimyasal gostergelerin olmadigi (myelopreoksidaz negatifligi gibi) ancak myeloidseri antijenlerini gosteren ve ultrastrukturel olarak myeloblastlara benzeyen myeloblastlar
M1- Diferansiye olmami AML % 20 Cok immatur ancak %3 peroksidaz pozitif. Az sayida granul veya Auer cisimcikleri ve myeloblast evresinden ileri cok az maturasyon
M2- Maturasyonda AML %30-40 Granulositlere kadar tam seri maturasyon. Vakalarin cogunda Auer cisimcikleri bulunur. t(8$21) varligi prognostik olarak iyi bir alt grubu gosterir.
M3- Akut promyelositik losemi %5-10 Hucrelerin cogu hipergranuler promyelosit, her hucrede cok sayida Auer cisimcikleri. Hastalar genctir (ortalama 35-40 ya ) ve yaridan fazlasinda DIC geli ir. t(15;17) tanslokasyonu karakteristiktir.
M4- Akut myelomonositik losemi % 15-20 Myelositik ve monositik diferansiasyon belirgindir. Myeloid elemanlar M2 AML'ye benzer. Monoblastlarda nonspesifik esterazlar pozitiftir. Kromozom 16 anormalliklerinin varlig iilik eozinofilisi olan bir alt grubu (M4eo) belirler ve prognozu mukemmeldir.
M5- Akut monositik losemi % 10 M5a subtipinde kan ve kemik iliginde monoblastlar (peroksidaz negatif, nonspesifik esteraz pozitif) ve promonositler hakimdir. M5b subtipinde periferik kanda matur monositler cogunluktadir. M5a ve M5b ya li hastalarda gorulur. Organomegali, lenfadenopati ve doku infiltrasyonu sikliginin yuksekligi ile karakterizedir.
M6- Akut eritrolosemi % 5 Displastik eritroid onculer (bazilari megaloblastoid, dierleri dev veya multipl nukleuslu) cogunluktadir ve eritroid olmayan hucrelerin %30 myeloblastlardir; ileri ya larda gorulur; de novo AML'nin %1, tedaviye bagli AML'nin %20'sini olu turur.
M7- Akut megakaryositik losemi %1 Megakaryositik seri blastlari cogunluktadir. Blastlar GPIIb/IIIa veya vWF'e kar i platelet spesifik antikorlarla reaksiyon verirler. Vakalarin cogunda kemik iligi retikulininde arti veya myelofibrozis gorulur.
AML, akut myelojenoz losemi; DIC, yaygin damar ici pihtila ma; GP, glikoprotein; vWF, von Willebrand faktor; FAB, French American British



MORFOLOJI. AML tanisi kemik iliginde myeloid blastlarin %30'dan fazla oldugunun gosterilmesine dayanir.
Vakalarin cogunda myeloid blastlar Wright-Giemsa boyasiyla llenfoblastlardan ayirdedilebilirler. Myeloid blastlarin birkac tipi tanimlanmi tir fakat ayni hastada birden fazla blast veya karma ozellikli blastlar gorulebilir.

Myeloblastlar
ince nukleer kromatine, iki ila dort nukleolusa ve lenfoblastlara gore daha geni sitoplazmaya sahiptirler (Resim 15-6). Sitoplazmalari siklikla ince, azurofilik,

peroksidaz pozitif
granuller icerir.

Auer cisimcikleri
olarak bilinen, kirmizi renkli, comak bicimli yapilar anormal azurofilik granullere kar ilik gelirler ve vakalarin cogunda bulunan bu yapilar ozellikle M3 tipinde (akut promyelositik losemi) cok sayida olurlar (Resim 15-8). Yogun peroksidaz pozitifligi nedeniyle az sayidaki Auer cisimciklerinin gosterilmesinde histokimyasal boyalar yararli olabilir. Auer cisimciklerinin varligi myeloid diferansiasyonun kesin gostergesi olarak alinabilir.

Monoblastlar
(Resim 15-29) Siklikla katlantili veya lobule nukleuslara sahiptirler, Auer comaklari bulunmaz ve genellikle peroksidaz icermezler fakat nonspesifik esteraz boyamalariyla ayirdedilebilirler. Eritrolosemi olarak da adlandirilan AML M6, biraz yanli bir isime sahiptir. Bu subtipte hucrelerin yarisindan fazlasi eritroid onculerdir ve eritroid olmayan nukleuslu hucreler arasinda hucrelerin %30'dan fazlasi blastlardan olu ur. M7 AML, akut megakaryositik losemi, siklikla kemik iligi fibrozisi ile birliktedir ve bu muhtemelen losemik

megakaryoblastlar
dan salgilanan fibrojenik sitokinlere sekonder geli en bir durumdur. M7 subtipinin tanisi genellikle blast hucrelerinde platelet spesifik gostergelerin gosterilmesine dayanir64.
Perfierik kanda losemik hucrelerin sayisi oldukca degi kendir, bazan mikrolitrede 100000'in uzerine cikarken hastalarin yakla ik yarisinda mikrolitrede 10000 hucrenin altinda kalir.

Bazan periferik yaymada hic blast bulunmaz
(alosemik losemi). Bu nedenle, pansitopenili hastalarda akut losemiyi ekarte etmek icin kemik iligi incelemesi esastir.

Kromozomal Anormallikler.
Ozel yuksek rezolusyonlu bantlama yontemleriyle tum AML'li hastalarin yakla ik %90'inda kromozomal bozukluklar gosterilir. Vakalarin %50 ila 70'inde standart sitogenetik yontemlerle karyotipik degi iklikler tesbit edilebilir. Rastgele olmayan kromozom anormalliklerinin cogu diger klinik prognostik faktorlerden bagimsiz prognostik degere sahiptir65.
Bazi kromozomal anormallikler klinikte hangi tumorun olduguyla parallilk gosterir. Hicbir risk faktoru bulunmayan hastalarda de novo cikan AML siklikla dengeli kromozom translokasyonlariyla birlikte seyreder. Tersine, bir MDS'u takip eden veya DNA'da hasar olu turan awjanlarla (kemoterapi veya radyoterapi gibi) kar ila tiktan sonra ortaya cikan AML siklikla 5 ve 7 numarali kromozomlardaki delesyon veya monozomilerle birliktedir ve genellikle kromozom translokasyonlari gorulmez. Bu kuralin istisnasi, enzim topoizomeraz II'yi inhibe eden kemoterapotik ajanlarla tedaviden sonra ortaya cikan AML'dir ve siklikla kromozom 11 uzerinde q23 bandindaki MLL genini tutan translokasyonlarla birlikte olur.
Akut promyelositik loseminin (M3) karakteristik ozelligi olan t(15;17) translokasyonu sadece patogenetik oneminden degil ayni zamanda tedavi uzerindeki etkisi nedeniyle de ozel bir ilgi noktasidir. Bu translokasyon kromozom 17 uzerindeki retinoik asit reseptor-a (RAR-a) geninin, 15 numarali kromozomdaki PML (promyelositik losemi) geniyle fuzyonu ile sonuclanir67-69. Kronik myeloid losemideki ABL-BCR fuzyonunun analogu, PML-RAR-a rearanjmani M3 AML vakalarinin cogunda tesbit edilen bir hibrid mRNA olu turur. Fuzyon geni muhtemelen diger retinoid reseptorlerin fonksiyonlarini bozarak myeloid hucre diferansiasyonunu bloke eden anormal bir retinoik asit reseptorunu kodlar70. Bir vitamin A turevi olan all-trans-retinoik asit' in farmakolojik dozlari in vitro ve in vivo artlarda bu blogu kaldirarak neoplastik promyelositlerin notrofillere diferansiye olmasina neden olmasi kayda deger bir durumdur. Normal notrofiller gibi, neoplastik klondan gelen notrofiller de kisa omurlu olurlar ve hizla olmeleri kemik iliginin temizlenmesini ve normal hematopoezin yeniden kurulabilmesini saglar. Ayni etki PML-RAR-a fuzyon proteininin parcalanmasini ba latan arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda da gorulur72.
Hernekadar retinoik asit diferansiasyon tedavisi akut promyelositik losemili hastalarin buyuk bir kisminda remisyon saglarsa da, tum hastalarda muhtemelen retinoid asidin neoplastik oncu hucrenhin kendi kendini yenileyebilmesini onlemede yetersiz kalmasi sebebiyle sonunda nuks gorulur. Yine de bu tedavi, malign bir tumorun molekuler patogeneziyle uyumlu ilk spesifik tedavi ornegidir.


Klinik Ozellikler.
AML'deki klinik bulgular ALL'ye benzer. Hastalarin cogunda haftalar veya birkac ay icinde anemi, notropeni ve trombositopeniyle ilgili belirtiler ortaya cikar; bunlardan en belirgin olanlari halsizlik, ate ve spontan mukozal ve kutaneoz kanamalardir. Cogu kez trombositopeninin neden oldugu kanama diiyatezi, hastaligin en dikkat cekici klinik ve anatomik bulgusudur. Deride pete i ve ekimozlar gorulur. Vucut bo luklarinin serozal yuzeylerine, ba ta kalp ve akcigerler olmak uzere ic organlarin serozal ortulerine kanamalar da olur. Gingiva ve uriner sisteme kanamalar da siktir. Ozellikle akut promyelositik losemide (M3) losemik hucrelerin salgiladigi prokoagulanlar yaygin damar ici pihtila ma olu turabilir ve bu da kanama diyatezini alevlendirir. Ozelylikle agiz bo lugu, deri, akcigerler, bobrekler, mesane ve kolonda olmak uzere enfeksiyonlar siktir ve bunlar cogunlukla mantarlar, Pseudomonas ve kommensaller gibi "firsatcilar" tarafindan olu turulurlar.
Dokularin infiltrasyonuyla ilgili belirti ve bulgular genellikle AML'de ALL'ye gore daha az belirgindir. Hafif bir lenfadenopati ve organ buyumesi beklenebilir. Monositik diferansiasyonlu tumorlerde (M4 ve M5) deri (leukemia cutis) ve gingiva infiltrasyonu gozlenebilir ve bu muhtemelen neoplastik olmayan monositlerin dokulara sizma egilimini yansitan bir ozelliktir. Merkezi sinir sistemine yayilim ALL'den daha azdir ama yine de gorulur. Oldukca nadiren kemik iligi veya periferik kan tutulumu gorulmeksizin myeloblastlardan olu an kitleleri bulunan hastalar bulunabilir. Myeloblastoma, granulositik sarkoma veya kloroma olarak bilinen bu tumorlerin bulundugu hastalar hemen daima birkac yila kadar uzayabilen bir surede tipik AML tablosuna ilerlerler.

Prognoz.
AML tedavisi zor bir hastaliktir. Hastalarin yakla ik %60'inda kemoterapiyle tam duzelme elde edilir fakat sadece %15-30'u be yil boyunca hastaliksiz kalir. ALL'demki gibi prognoz bazi kromozom anormallikleriyle yakindan ili kilidir. Bir (8;21) translokasyonu veya 16 numarali kromozomda inversiyonu bulunanlarda nisbeten iyi prognoz gorulurken, t(9;22) (Philadelphia kromozomu) veya kromozom 11q23'te translokasyonu olanlarda daha kotu prognoz beklenir. Myelodisplastik bir sendromdan sonra geli en veya genotoksik bir tedaviden sonra beliren AML'li hastalarda prognoz kotudur; bu gibi tumorler siklikla kromozom 5 veya 7 uzerinde delesyon ya da monozomiler gosterirler. Standart tedaviyle genel olarak kotu sonuc alindigindan, AML'li hastalarin giderek daha buyuk kismi allogenik kemik iligi nakliyle tedavi edilmektedir.

MYELODISPLASTIK SENDROMLAR

Myelodisplastik sendrom (MDS), etkisiz eritropoez ve AML'ye donu um riskinin arttigi maturasyon defektleriyle karakterize bir grup klonal kok hucre hastaligini kapsar. MDS'lu hastalarda kemik iligi kismen veya tamamen, kirmizi kureler, granulositler ve plateletlere diferansiye olma kapasitesini koruyan fakat bu olayin etkisiz ya da bozuk olarak gercekle tigi mutant bir klonal multipotent kok hucre topluluguyla dolar. Sonuc olarak kemik iligi genellikle hiperselluler veya normosellulerdir fakat periferik kan pansitopeni gosterir. MDS iki farkli durumda ortaya cikar:
* Idyopatik veya primer MDS, esas olarak 50 ya uzerindeki hastalarda ortaya cikar ve sinsi bir ekilde ilerler.
* Tedaviyle ili kili MDS (t-MDS), daha evvel uygulanmi bir myelosupressif ilac veya radyoterapi komplikasyonudur, genellikle uygulamadan 2-8 yil sonra ortaya cikar.
MDS'larin tum ekilleri AML'ye donu ebilir, fakat donu um en yuksek siklik ve hizda t-MDS'li hastalarda gorulur. Hernekadar kan ve kemik iliginde karakteristik morfolojik degi iklikler gorulurse de kesin tani icin cogunlukla ba ka laboratuvar testleriyle taninin dogrulanmasi gerekir. Bazi kromozomal degi iklikler sik goruldugunden (daha sonra bahsedilecek) taninin dogrulanmasinda ozellikle sitogenetik incelemeler faydalidir.

Patogenez.
MDS'nin patogenezi bilinmemektedir. Hernekadar tani sirasinda kemik iligi genellikle hiperselluler olursa da, normoselluler ve daha az olarak da hiposelluler gorulebilir. Bunun icin genel olarak normal hematopoezin baskilanmasi izahini (normal elemanlarin displastik hucre toplulugu icinde azinlikta kalmasi) kullanmanin guc olu u MDS'un bir kok hucre hasari zemininde ortaya cikabilecegini du undurur. Hem primer MDS, hem de radyoterapi veya alkilleyici kemoterapi uygulamalarindan sonra geli en t-MDS, monozomi 5 ve monozomi 7, 5q ve 7q delesyonlari, trizomi 8 ve 20q delesyonlarii gibi kromozom bozukluklarina e lik ederler65.


MORFOLOJI.
En karakteristik bulgu her uc seriyi de (eritroid, myeloid ve megakaryositik) etkileyen, bozulmu (displastik) diferansiasyondur (Res.15-30). Eritroid seri icinde sik gorulen bozukluklar arasinda Prusya mavisiyle boyanmi aspiratlar veya biyopsi orneklerinde perinukleer granuller eklinde gorulebilen demir yuklu mitokondrilere sahip eritroblastlar,

halka sideroblastlar
; vitamin B12 ve folik asit eksikliginde gorulenlere benzer

megaloblastoid maturasyon
ve siklikla duzensiz ekille, polipoid sinirli nukleuslar olarak gorulen

nukleer tomurcuklanma anormallikleri
bulunur. Notrofiller sayica azalmi granuller veya toksik granulasyonlyar ve Dohle cisimcikleri icerebilir.. Sadeve iki nukleer lobu bulunan

pseudo-Pelger-Huët hucreleri
sik gorulur ve bazan tamamen nukleer bolunmesiz notrofiller ortaya cikar. Tek nukleer loblu veya cok sayida ayri nukleuslu megakaryositler de

(satranc ta i megakaryositler)
karakteristiktir.

Myeloblastlar

artabilir

fakat

tanim olarak

genel kemik iligi hucrelerinin %30'dan fazlasini olu turmazlar
.

Periferik kan siklikla pseudo-Pelger-Huët hucreleri, dev plateletler, makrositler, poikilositler ve nisbi veya kesin bir monositoz gosterir. Myeloblastlar genellikle periferal lokositlerin %10'dan azini olu tururlar.


Klinik Seyir.
Primer MDS daha cok 60 ya uzerindeki ki ileri tutar. Akut losemide oldugu gibi bu hastaligin oldugu ki ilerde hepsi de pansitopeniden kaynaklanan halsizlik, enfeksiyonlar ve kanamalar gorulur.Hastalarin yakla ik yarisi asemptomatiktir ve hastalik kan testlerinden sonra tesadufen ortaya cikar.
Kemik iligi ve kandaki spesifik morfolojik ozellikler temelinde primer MDS, herbiri AML'ye donu me acisindan biraz farkli risk ta iyan be kategoriye ayrilir73. Genel olarak, kan ve kemik iliginde daha yuksek oranda blast varligi ile taninan subtipler daha kotu prognoz gosterirler. Multipl kromozomal anormalliklerin varligi ve periferik kan sitopenisinin iddeti daha kotu prognozu gosteren risk faktorleridir.
Primer MDS'de ortalama sagkalim suresi 9-29 ay arasindadir fakat iyi prognostik gruplardaki bazi ki iler 5 yil veya daha uzun sureler sag kalabilirler. Genel olarak hastalirin %10-40'inda AML'ye ilerleme gorulur ve bu siklikla ek klonal sitogenetik bozukluklarin varligina e lik eder. Diger hastalarda trombositopeni ve notropeni komplikasyonlari (kanama ve enfeksiyonlar) olur. t-MDS'li hastalarda hastaligin seyri biraz daha kotudur ve ortalama sagkalim suresi sarece 4-8 ay kadardir. Sitopeniler primer MDS'den daha iddetli olma egilimindedirler ve bircok hasta hizla AML'ye ilerler.
MDS'da tedavi secenekleri kisitlidir. Daha genc hastalarda allogenik kemik iligi nakli normal hematopoez ve uzun sure sagkalim acisindan umit vericidir. MDS'lu daha ya li hastalara antibiyotikler ve kan urunu nakilleriyle destek tedavisinde bulunulur.

KRONIK MYELOPROLIFERATIF HASTALIKLAR

Kronik myeloproliferatif hastaliklarin (MPH) cogunda neoplastik transformasyonun hedefi matur eritrositler, plateletler, granulositler ve monositleri olu turma yetenegi bulunan multipotent oncu hucrelerdir. Bunun tek istisnasi olan kronik myelojenoz losemide (KML) lenfoid ve myeloid hucreleri olu turabilecek pluripotent kok hucre etkilenir. AML'ye benzer ekilde neoplastik hucreler ve bunlarin kemik iligindeki urunleri geride kalan normal oncu hucreleri baskilar; ancak kronik MPH'lar ba langicta terminal diferansiasyonun etkilenmemesiyle AML'den ayrilirlar. Bu kombinasyon kemik iligi hipersellularitesi ve artmi hematopoeze yol acar ve siklikla bunlara artmi periferik kan sayilari da e lik eder.
Hepsinde bazi ortak ozelliklerin bulundugu dort kronik MPH vardir: (1) KML, (2) polisitemia vera (PV), (3) esansiyel trombositozis ve (4) myeloid metaplazili myelofibrozis. Neoplastik kok hucrelerin dola ima girme ve sekonder hemopoetik organlara, ozellikle dalaga yerle me ve burada ekstrameduller hematopoez olu turma egilimi vardir. Sonuc olarak tum kronik myeloproliferatif hastaliklar degi en derecelerde splenomegali olu tururlar. Bu hastaliklar ayrica kemik iligi fibrozisi ve periferik kan sitopenileriyle karakterize bir tukenme fazi ile sonlanma noktasinda da ortak ozelliklere sahiptirler. Bundan ba ka tum MPH'lar ayni zamanda akut losemiye ilerleyebilirler fakat KML degi im gostermez.
Lenfoid neoplazmlar ve AML'nin aksine kronik MPH'lardaki bulgular spesifik degildir ve birbirleri uzerine caki ma gosterirler ve bazi reaktif durumlar da ilik hiperplazisi olu tururlar. Tani ve siniflama morfolojik bulgularin diger klinik ve laboratuvar bulgulariyla uyumuna dayalidir. KML'li hastalarda uniform bir ekilde Philadelphia kromozomunun (Ph1) veya varyantlarinin varligi, diger kronik MPH'larda ise Ph1'in olmayi i gibi sitogenetik ve molyekuler incelemeler de onemli rol oynar.

Kronik Myelojenoz Losemi

KML primer olarak 25 ile 60 ya arasi eri kinlerin bir hastaligi olup en cok otuzlu ve kirkli ya larda gorulur.

Genetik.
KML diger kronik MPH'lardan ayirdettirici bir bozuklugun -9 numarali kromozom uzerindeki BCR geni ile 22 numarali kromozom uzerindeki ABL geni arasindaki bir translokasyon- varligiyla ayirdedilir. BCR-ABL fuzyon geni tirozin kinaz aktivitesiyle 210-kD fuzyon proteininin sentezini yonlendirir. KML vakalarinin %90'dan fazlasinda karyotipleme genellikle resiprok t(9;22)(q34;q11) translokasyonu eklinde Ph1 varligini gosterir. Ancak vakalarin %5-10 kadarinda rearanjman karma iktir veya sitogenetik olarak belirsiz olabilir; bu gibi vakalarda BCR-ABL fuzyonunu tesbit etmek veya transkripsiyon icin f loresan i n s itu h ibridizasyon (FISH) (Res.15-31) veya revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) gibi ba ka yontemler kullanilmalidir. BCR-ABL fuzyon geninin murin kemik iligi hucrelerine girmesi insandaki KML'yi andiran bir sendrom olu turur74 ve bu nedenle BCR-ABL fuzyon geninin kritik bir patogenetik olay oldugu du unulur.
Kemik iligindeki neoplastik granulositik onculerde bariz bir arti vardir ve bu hucreler az sayidaki BCR-ABL negatif (normal) hucrelerle beraber bulunurlar75. Hernekadar granulositik proliferasyon onde gelirse de, genotipik cali malarin diger myeloid serilerin, B lenfoid hucrelerin ve muhtemelen Ph1 ya da onun molekuler e degerini ta iyan T lenfoid hucrelerin de bulundugunu gostermesi transformasyonun hedefinin pluripotent bir kok hucre olduguna i aret etmektedir. Neden granulositik onculerin proliferasyonunun tercih edildigi ise bilinmemektedir.


MORFOLOJI.
Genellikle %50 hucre, %50 yag iceren normal kemik iliginin aksine KML'de kemik iligi %100 selluler olup, bu hucresel arti in cogunu maturasyondaki granulositik onculer olu turur. Siklikla arada kucuk displastik formlarin da bulundugu megakaryositlerde sayica arti gozlenirken, eritroid onculer genellikle normal sayida veya azalmi tir. Karakteristik bir bulgu, seyrek dagilim gosteren, kiri ik, deniz mavisi sitoplazmali depo histiyositlerin (deniz mavisi histiyositler) varligidir; benzer hucreler, kemik iligi yapim-yikim hizinin arttigi ba ka hastaliklarda da gozlenebilir. Retikulin fibril birikiminin artmasi tipiktir fakat ba langicta a ikar kemik iligi fibrozisi nadir bir bulgudur. Periferik kan incelemesinde hucre sayisi genellikle 100000/mm3'un uzerine cikar. iddetli lokositoz gorulur (Resim 15-32). Dola imdaki hucreler daha cok notrofil, metamyelosit ve myelositlerden olu ur, myeloblastlar %10'dan azdir. Periferik kanda eozinofili ve bazofili de siktir ve hastalarin %50'ye kadarinda hastaligin erken donemlerinde trombositoz olur. Dalak kirmizi pulpasindaki neoplastik ekstrameduller hematopoez, cogu kez fokal enfarktus komplikasyonlariyla birlikte seyreden iddetli bir splenomegaliye neden olur (Res.15-33). Ekstrameduller hematopoez hepatomegali ve hafif lenfadenopatiye yol acabilir.


Klinik Ozellikler.
KML'nin ba langici sinsidir ve ilk belirtileri oldukca siradan olabilir. Bunlar hafif ila orta derecede anemi veya artmi hucre yapim yikim hizina bagli hipermetabolizmadan kaynaklanir ve kolay yorulma, halsizlik, kilo kaybi ve i tahsizlik eklindedir. Bazan ilk belirti a iri splenomegaliden kaynaklanan bir karinda dolgunluk hissi veya dalak infarktusu sonucu geli en ani sol ust kadran agrisi olu ur.
KML, diger kronik MPH'lardan en iyi ekilde (kromozom analizi veya PCR'a dayali molekuler testlerle) BCR-ABL fuzyon geninin tesbitiyle ayirdedilir. KML'de bilgi verici bir diger laboratuvar testi de lokosit alkalen fosfatazinin neredeyse hic olmamasidir. Aksine, lokomoid reaksiyonlar ve diger kronik MPH'larda lokosit alkalen fosfatazi genellikle arti gosterir. Lokosit alkalen fosfatazinda du uklukle seyreden KML di indaki tek hastalik olan paroksismal nokturnal hemogobinuri de diger yonlerinin benzememesyle KML'den kolayca ayirdedilir.
KML yava seyirli bir hastaliktir ve tedavi edilmeden dahi 3 yil sagkalim beklenir. Ortalama 3 yil suren degi ken bir donemden sonra hastalarin yakla ik yarisi bir hizlanma donemine girer ve aneminin arti i ve trombositopeniyle birlikte tedaviye klinik cevapta azalma ve bazan da periferikkan bazofilisi olur. Trizomi 8, izokromozom 17q veya Ph1 duplikasyonu gibi ek klonal sitogenetik anormallikler de gorulebilir. Hizlanma donemi 6 ila 12 ay icinde akut losemiyi andiran bir tabloyla (blast krizi) sonuclanir. Vakalarin diger yarisinda arada birhizlanma donemi olmaksizin aniden blast krizi geli ir. Hastalarin %70'inde blastlar morfolojik ve sitokimyasal olarak ayirdedilebilen myeloblast ozelliklerine sahip iken %30 kadarinda blastlar TdT enzimi icerir ve CD10, CD19 gibi eren B serisi antijenleri ta irlar. Nadiren blastlar pre T hucrelerini andirir. Bu gozlemler transformasyondaki hedef hucrenin pluripotent kok hucre oldugu goru unu destekler.
Stabil donemdeki KML du uk doz kemoterapiyle kontrol edilebilir ancak bu uygulama blast krizine ilerlemeyi onlemez. Bu nedenle uzun donem sagkalim elde etmek icin stabil donemde uygulandiginda etkili olabilen allogenik kemik iligi nakli en umit verici uygulamadir. Uygun vericisi bulunan hastalarda bu tedaviyle ifa elde etme orani %75 civarindadir. Diger tedavi uygulamalari arasinda KML oncu hucrelerini iyi bilinmeyen mekanizmalarla baskilayan ve normal kok hucrelerinin kemik iligini doldurmasina firsat veren interferon-a veya ; geride kalan normal kok hucrelerinin ex vivo artlarda hucre kultur yontemleriyle cogaltilmasi yoluyla KML onculerinin baskilanmasi vardir. Bu normal kok hucrelerinin potansiyel olarak ifa saglayici yuksek doz bir sitotoksik tedaviden sonra normal hematopoezi olu turacagi umulur.

Polisitemia Vera

PCV, eritroid, graanulositik ve megakaryositik elemanlarin uretimi ve cogalmasinin arti iyla karakterize multipotent bir myeloid kok hucre neoplazmidir. Artmi kemik iligi uretimi periferik kanda eritrositoz (polisitemi), granulositoz ve trombositoz ile kendini gosterir fakat klinik semptomlarin cogundan eritrosit kitlesindeki mutlak arti sorumludur. PCV hemokonsantrasyondan kaynaklanan nisbi polisitemiden (Bolum 14) ve mutlak polisiteminin diger nedenlerinden ayirdedilmelidir.

Patofizyoloji.
PCV'nin progenitor hucreleri cogalabilmek ve sagkalabilmek icin eritropoetin ve diger hemopoetik geli im faktorlerine cok az ihtiyac gosterirler76. Bu durum PCV'nin neredeyse tesbit edilemeyecek seviyelerdeki serum eritropoetini ile birlikte olmasina kar ilik tum diger gercek polisitemilerin artmi eritropoetin miktarina sekonder olmalari farkini dogurur. PCV'da eritropoetin reseptorlerinde olu an bir mutasyon ara tirmalari bugune kadar sonuc vermemi tir. PCV hucrelerinin geli me faktorlerine bagimli olmayi i bircok hemopoetik geli im yollarinda ortak bir faktor ya da faktorlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir.


MORFOLOJI.
Kemik iligi hipersellulerdir fakat cogu kez geride kalmi bir miktar yag dokusu gorulebilir. Eritroid oncu hucrelerdeki arti oldukca belirsiz olabilir ve genellikle beraberinde olgunla makta olan granulosit onculeri ve megakaryositler de bulunur. Tani sirasinda hastalarin yakla ik %10'unda kemik iligindeki retikulin fibrillerinde orta ya da ileri derecede arti gorulur. Hafif bir organomegali siktir ve bu durum PCV seyrinin erken donemlerinde buyuk oranda konjesyondan kaynaklanir; bu donemde ekstrameduller hematopoez minimaldir. Periferik kan yaymasinda siklikla bazofil arti i ve anormal derecede buyuk plateletler gorulur.
Bazi hastalarda, hastaligin ileri donemlerinde, kemik iligi intertrabekuler mesafeleri dolduran ve hemopoetik hucreleri ortadan kaldiran fibrozisle karakterize bir tukenme donemine girer. Bu donemde karaciger ve dalaktaki ekstrameduller hematopoez artar ve daha iddetli bir organomegali olur (Resim 15-34). Morfolojik olarak tipik AML'ye transformasyon da gorulebilir.


Klinik Seyir.
PCV genellikle orta-ileri ya larda (ortalama ba langic ya i 60) sinsi bir ekilde ba lar. Belirtilerin cogu artan eritrosit kitlesine baglidir ve genellikle hematokrit yuzdesinin artmasiyla tesbit edilir. Genellikle hematokrit arti ina total kan hacmi arti i da e lik eder ve bu iki faktor birlikte anormal kan aki i, damar distansiyonu ve damarlarda staza yol acarlar. A iri kanin cogu, buyuk oranda geni lemi venooz dola imda tutulur. Bu yuzden hastalar, kkanin periferik damarlarda birikimi ve oksijenini kaybetmesi sonucu pletorik ve bir miktar da siyanotik olurlar. Hastalarin %70 kadari hipertansiftir. Ba agrisi, cinlama ve mide-barsak belirtileri siktir. Cogunlukla iddetli bir ka inti ve peptik ulser olu umuna meyil olur ve bunlara muhtemelen bazofillerden salinan histamin neden olur. Yuksek hucre yapim-yikim hizi hiperurisemiye yol acar ve vakalirin %5-10 kadarinda semptomatik gut geli ir.
Daha onemlisi anormal kan aki i (ve muhtemelen anormal platelet fonksiyonu) hem buyuk kanamalara hem de trombotik atak riski arti ina yol acar. Hastalarin yakla ik %25'i ilk defa trombotik ataklarla belirti verir ve bu da siklikla venoz tromboz, myokard infarktusu ve felcler eklinde olur. Trombozlarin sik goruldugua diger yerler arasinda hepatik venler (Budd Chiari sendromu), portal ve mezenterik venler (barsak infarktusu) ve beynin venoz sinusleri (hemorajik felcler) bulunur. Kucuk kanamalar da (burun ve di eti kanamalari) siktir ancak hayati tehdit eder iddette kanamalara vakalarin ancak %5-10 kadarinda rastlanir.
Hemoglobin yogunlugu 14-28 g/dl arayinda degi ir, hematokrit degerleri de %60'in uzerindedir. Bazan kronik kanamalar demir eksikligine yol acar. Bazi vakalardaki demir eksikligi hematokrit degerini normal sinirlara indirecek kadar eritropoez inhibisyonu olu turabilir; bu iki defektin birbiri tersine hareket ederek bir laboratuvar bozuklugunu duzeltmesine nadir bir ornek olu turur. Beyaz kure sayisi tipik olarak yuksektir, 12000 ile 50000/mm3 arasinda degi ir ve platelet sayisi da siklikla 500000/mm3 degerlerinin uzerine cikar. KML'nin aksine lokosit alkalen fosfataz seviyeleri normalin uzerindedir ve Ph1 bulunmaz. Plateletler genellikle dev hucreler ve megakaryositik parcalar eklinde morfolojik anormallikler gosterir ve fonksiyonel agregasyon cali malarinda defektler tesbit edilir.
Hic tedavi gormeyen hastalarda tanidan sonra aylar icinde kanamalar veya trombozdan kaynaklanan olum gorulur. Ancak flebotomilerle eritrosit kitlesi normal seviyelere yakin tutulursa ortalama 10 yil sure sagkalim elde edilebilir.
Tedaviyle sagkalim suresinin uzatilmasi PCV'nin dogal seyrinin yava yava bir tukenme seyrine ilerlemesine ve klinik ve anatomik olarak myeloid metaplazili bir myelofibrozisin geli mesine neden olur. Ortalama 10 yillik bir donemden sonra hastalarin yakla ik %15-20'si bu donu ume ugrar. Bu geci , kemik iliginin obliteratif fibrozisi (myelofibrozis) ve ozellikle dalakta olmak uzere a iri organ buyumesine yol acan ekstrameduller hematopoezle kendini gosterir. Bu donu umun patogenetik temeli bilinmemektedir.
PCV'li bazi hastalarda bir AML geli imi olur fakat bu durum KML geli iminden daha seyrektir. AML sadece flebotomiyle tedavi edilenlerin %2'sinde77, her ikisi de mutajenik olan alkilleyici ilaclar ya da raedyoaktif fosfor ile tedavi edilenlerin %15 kadarinda ortaya cikar. Guvenli ve etkili oldugundan halen gecerli tedavi ekli flebotomidir. KML'nin aksine AML'ye donu umun nadir gorulmesi, neoplastik transformasyonun hedefinin muhtemelen myeloid diferansiasyona yonelmi bir oncu hucre oldugunu du undurur.

Esansiyel Trombositoz
MPH'larin en nadir ekli olan bu hemopoetik kok hucre hastaliginda artan proliferasyon buyuk olcude megakaryositik elemanlara sinirlidirve hastalarin cogunda platelet sayilari 600000/mm3 sayilarinin uzerine cikar (Res.15-35).
En onemli klinik bulgular tromboz ve kanamalar olup buyuk ihtimalle hem kalitatif hem de kantitatif trombosit bozukluklarindan kaynaklanir. Esansiyel trombositoz, uzun suren asemptomatik donemler ve zaman zaman trombotik ve hemorajik krizlerle seyreden sessiz bir hastaliktir. Ortalama sagkalim suresi 12-15 yil kadardir.

Myeloid Metaplazili Myelofibrozis

Myeloid metaplazili myelofibrozis de diger kronik MPH'lar gibi multipotent bir kok hucrenin neoplastik donu ume ugramasindan kaynaklanir. Ancak, myeloid metaplazili myelofibrozisin tanimlayici bulgusu, diger MPH'larin tukenme donemlerinde ortaya cikan histolojik olarak e deger kemik iligi fibrozisinin (myelofibrozis) hastaligin erken donemlerinde ortaya cikmasidir. Myelofibrozis, kemik iligindeki hematopoezi baskilayarak, periferik kanda sitopeniye, dalak, karaciger ve lenf dugumu gibi organlarda a iri miktarda neoplastik ekstrameduller hematopoez olu umuna neden olur.

Patofizyoloji.
Myeloid metaplazili myelofibrozisin patolojik ozellikleri kemik iligindeki neoplastik olmayan fibroblastlar tarafindan a iri miktarda kollajen uretimine baglidir. Bu fibrozis, ilikteki kok hucreler de dahil olmak uzere hematopoetik elemanlari surekli olarak siki tirarak dalak, karaciger ve bazan da lenf dugumlerinde a iri ekstrameduller hematopoez geli imine yol acar. Ilikteki fibrozis, neoplastik megakaryositlerin salgiladigi uygunsuz fibrojenik faktorlere bagli gibi durmaktadir78,79. Bu noktada etkili iki faktor tanimlanmi tir: platelet kaynakli geli im faktoru (PDGF) ve TGF-b. Bu iki madde de megakaryositlerce uretilir ve hucrelerin kemik iligi icinde olmesi ya da neoplastik hucrelerden sizma yoluyla cevre dokulara salinirlar. Hatirlanacagi gibi PDGF ve TGF-b fibroblast mutajenidirler. Ayrica, TGF-b myelofibroziste gorulen fibrozis ve anjiyogeneze de yol acar. Iliktek fibrozis ilerledikce, dola imdaki hemopoetik hucreler karaciiger ve dalaga ekilir ve ekstrameduller hematopoezi ba latirlar.


MORFOLOJI.
Erken donemlerde tum serilerdeki maturasyon gosteren hucrelerin artmasi sebebiyle kemik iligi hipersellulerdir. Morfolojik olarak eritroid ve granulositik oncu hucreler normal gorunur fakat megakaryositler, buyuk, displastik ve anormal derecede kumeli bulunur. Bu hucresel faz sirasinda fibrozis minimaldir. Zamanla kemik iligi hiposelluler olur ve yaygin fibrotik bir hal alir. Bu donemde bile, fibrozis sahasinda atipik megakaryosit kumeleri bulunabilir. Gec donemlerde fibrotik kemik iligi buyuk olcude kemige donu ebilir ve bu durum

osteoskleroz
olarak adlandirilir.

Kemik iligi mesafesinin myelofibrozisle tikanmasi ba ta dalak olmak uzere yaygin ekstrameduller hematopoeze yol acar
ve belirgin olarak buyuyen dalak bazan 4000 grama ula ir (Res.15-39). Bu gibi dalaklarin kesit yuzleri, diffuz gri-kirmizi renkli, sert kivamli olup beyaz pulpalari iyi secilemez. KML'deki gibi cok sayida kapsul alti infiltratlar bulunabilir. Histolojik olarak her uc hemopoetik seride arti vardir

buyuk kumelenmi megakaryositler
belirgin olur. Ba langicta ekstrameduller hematopoez sinuzsoidlere sinirlidir fakat daha sonra kordonlara da ilerleyebilir.

Karaciger
sinuzoidlerdeki orta iddette ekstrameduller hematopoez sonucu orta derecede buyume gosterebilir. Hematopoez lenf dugumlerine de ilerleyebilir fakat bariz lenfadenopati nadirdir.
Tam olarak oturmu myelofibrozisli hastalarda periferik kanda bir dizi karakteristik bulgu gorulur (Res.15-36). Kemik iligi mikrocevresinin fibrotik ekil bozuklugu cekirdekli eritrosit onculeri ve erken granulositlerin uygunsuz bir ekilde perifere cikmasina neden olur. Ekstrameduller hematopoez odaklarindan immatur hucrelerin salinimi da periferik kan tablosunu bozar.

Periferik kanda eritroid ve granulositik onculerin bulunmasinna lokoeritroblastozis denir.
Ayrica cok sayida gozya i eritrositler (dakriyosit) gorulur. Lokoeritroblastozis ve dakriyositler myeloid metaplazili myelofibrozisin karakteristik ozelligi olsa da aralarinda granulomatoz hastaliklar ve metaplastik tumorlerin de bulundugu bir dizi infiltratif kemik hastaliklarinda da gorulebilirler. Diger, sik gorulen ancak spesifik olmayan perfierik kan bulgulari arasinda anormal derecede buyuk plateletler ve bazofili vardir.


Klinik Seyir.
Myeloid metaplazili myelofibrozis 60 ya indan kucuklerde son derec nadirdir. PCV veya KML'yi takip ettigi durumlar di inda, hastalik ilerleyici anemi ya da belirgin olarak buyuyerek karin sol ust kadraninda kitle olu turan splenomegali nedeniyle klinik dikkati ceker. Yorgunluk, kilo kaybi ve gece terlemesi gibi spesifik olmayan semptomlar, artan hematopoetik hucre kitlesine e lik eden metabolizma arti indan kaynaklanir. Hucre yapim yikim hizinin arti ina bagli olarak tabloya hiperurisemi ve sekonder gut komplikasyonlari da eklenebilir.
Laboratuvar bulgulari dikkat cekicidir. Genellikle lokoeritroblastozise e lik eden orta ya da iddetli bir normokrom, normositik anemi bulunur. Beyaz kure sayisi genellikle normal veya azalmi tir fakat erken selluler devrede belirgin olarak (80000-10000 hucre/mm3) artabilir. Trombosit sayisi genellikle tani kondugu sirada normal veya artmi tir fakat hastalik ilerledikce trombositopeni geli ebilir. Kemik iligi biyopsisi erken retikulin birikimi veya tani icin esas olan daha ileri fibrozisi gosterebilir.
Bu hastaligin seyrini kestirmek guctur. Farkli serilerde ortalama sagkalim suresi 1 ila 5 yil arasinda degi mektedir80. Araya giren enfeksiyonlar, trombotik ataklar, trombosit anormalliklerine bagli olarak kanamalar ve vakalarin %5-20'sinde AML'ye donu um hayati tehdit eder. A iri kemik iligi fibrozisi olan hastalarda lenf dugumleri ve yumu ak dokular gibi ali ilmadik yerlerden AML geli ebilir.


Langerhans Hucre Histiyositozu

Histiyositoz tabiri histiyosit veya makrofajlarin ce ikli proliferatif hastaliklarini kapsayan bir emsiye tanidir. Bu hastaliklardan nadir histiyositik lenfomalar gibi basilari acikca malign iken, lenf dugumlerindeki reaktif histiyositik proliferasyonlar gibi bir kismi da tamamen iyi huyludur. Bu iki uc arasinda Langerhans hucresi (Bolum 6) olarak isimlendirilen ozel bir histiyositin proliferasyonuyla karakterize kucuk bir grup vardir. Langerhans hucre histiyositozlari, normalde deride gorulen fakat ba ka organlarda da bulunan bu antijen takdim edici dendritik hucrelerin klonal proliferasyonlarini temsil ederler81.
Gecmi te bu hastaliklar histiyositozis X olarak adlandirilmi ve uc kategoriye ayrilmi lardir: Letterer Siwe hastaligi, Hand Schuller Christian hastaligi ve eozinofilik granuloma. ilmdi bu uc durumun temelde ayni olan bir hastaligin farkli klinik ciki ekilleri olduguna inanilmaktadir. Her uc durumda da tumor hucreleri antijen sunan dendritik hucrelerdir ve HLA-DR ile CD1a bulundururlar82. Geni ve cogu kez vakuollu geni sitoplazmalariyla, vezikuler, oval veya cokuntulu nukleuslari vardir. Sitoplazmada HX cisimciklerinin (Birbeck granulleri) varligi karakteristiktir. Elektron mikroskopta bu cisimcikler pentalaminer, cubuk benzeri, tubuler yapilar olup, karakteristik bir periodisite gosterirler ve bazan da geni lemi bir uc (tenis raketi gorunumu) gosterirler (Resim 15-37). Elektron mikroskopide tum hucrelerde Birbeck granulleri gorulmediginden immunohistokemyasal olarak CD1a varliginin gosterilmesi de taniya yardimcidir.
Langerhans hucre histiyositozu uc klinikopatoljik antite eklinde ortaya cikar. akut dissemine Langerhans hucre histiyositozu (Letterer Siwe hastaligi) en cok 2 ya oncesi cocuklarda gorulur fakat bazan eri kinleri de tutabilir. En onemli klinik ozellik govde on ve arka yuzunde, sacli deride Langerhans hucre infiltrasyonuna sekonder seboreik dokuntulere benzer deri lezyonlarinin ortaya cikmasidir. Hastalarin cogunda hepatosplenomegali, lenfadenopati, akciger lezyonlari ve en sonunda tahripkâr osteolitik kemik lezyonlari bulunur. Kemik iliginin a iri infiltrasyonu anemi, trombositopeni ve otitis media, mastaoidit gibi tekrarlayan enfeksiyonlara yatkinliga sebep olur. Tedavi edilmeyen hastalik hizla odurucu seyreder. Yogunkemoterapi ile hastalarin %50'si 5 yil sagkalir.
Unifokal ve multifokal Langerhans hucre histiyositozu (unifokal ve multifokal eozinofilik granulom) genellikle kemiginmeduller kavitesi icinde geni leyen, erozif Langerhans hucre birikimleriyle karakterizedir. Histiyositler degi en oranlarda eozinofiller, lenfositler, plazma hucreleri ve notrofillerle kari ik olur. Eozinofilik komponent seyrek dagilmi matur hucrelerden, geni ve yogun hucre gruplarina kadar degi en miktarlarda olabilir. Iskelet sistemindeki hemen her kemik tutulabilir; en cok kafatasi kemikleri, kaburga kemikleri ve femur etkilenir. Deri, akcigerler veya midede unifokal lezyonlar eklinde veya multifokal hastaligin bir komponenti olarak benzer lezyonlar bulunabilir.
Unifokal lezyonlar genellikle iskelet sistemini tutar. Bu lezyonlar asemptomatik olabilir veya agri ya da hassasiyete, bazan da patolojik kiriklara yol acabilir. Sessiz bir hastalik olarak seyreden bu durum kendiliginden duzelebilir veya lokal eksizyon ya da radyoterapiyle ifa elde edilebilir.
Multifokal Langerhans hucre histiyositozu genellikle cocuklari tutar; ate , ozellikle sacli deri ve kulak yollarinda yaygindokuntulu lezyonlar, sik tekrarlayan otitis media, mastoidit ataklari ve ust solunum yolu infeksiyonlariyla kendini gosterir. Langerhans hucri infiltrasyonu hafif lenfadenopati, hepatomegali ve splenomealiye yol acabilir. Hastalarin yakla ik %50'sinde hipotalamusun arka hipofiz sapinin tutulmasi diabetes insipitusa neden olur. Kafatasi kemiklerinde defektler, diabates insipitus ve ekzoftalmusun birlikteligine Hand Schuller Christian uclusu denir. Hastalarin cogu kendiliginden duzelme gosterir; digerleri de kemoterapiyle tedavi edilir.


BEYAZ KURE NEOPLAZILERINDE ETYOLOJIK VE PATOGENETIK FAKTORLER: OZET VE GENEL BAKI

Beyaz kure neoplazmlarinin bircok tipini tanimlarken bunlarin nedenleri ve patogenetik mekanizmalariyla ilgili ortak noktalari da gozden gecirmekte fayda vardir.
* Kromozomal translokasyonlar ve onkogenler
* Beyaz kure neoplazmlarinin cogunda, genellikle translyokasyonlar eklindeki, randomize olmayankaryotipik anormallikler bulunur. Molekuler seviyedeki translokasyonlar tipik olarak iki genin elemanlarinin fuzyonuyla sonuclanirlar. Bazi translokasyonlarda DNA kiriklari etkilenen her iki genin kodlayici dizilerine kar ilik gelir ve bu imerik proteini kodlayan bir fuzyon geninin olu umuna yol acar. Diger translokasyonlarda, bir genin kodlayici dizileri, ikinci genin kodlayici olmayan duzenleyici elemanlarina siklikla da bir Ig veya T hucre reseptor lokusune kar i pozisyonda bulunur ve bu da uygunsuz gen okunmasina yol acar.
* Protoonkogenleri ilgilendiren ce itli kromozomal rearanjmanlar spesifik olarak ozel hematolenfoid tumorlere e lik ederler. Ornegin TAL-1 rearanjmani sadece pre T hucre ALL'sinde gorulurken, CBF-b rearanjmanlari sadece AML'de gorulurler.
* Aksine, diger onkogenler histogenetik olarak heterojen beyaz kure neoplazilerinde duzensizle irler. Ornegin Ph1 AML, ALL veya KML'de bulunabilir. Bu gibi geni spektrumlu onkogenler hematolenfoid onculerin diferansiasyonu veya proliferasyonu uzerinde daha genel etkiler gosterebilirler.
* Bazi durumlarda spesifik onkogenlerin duzeninin bozulmasinin insandaki kar iliklarina cok benzeyen deneysel modellerde hematolenfoid tumorler olu turmasi bu genetik bozukluklarin tumor olu turmasinda kritik bir noktayi olu turur. Ornegin farelerde kemik iligi oncu hucrelerinde PML-RARa gen okunmasi insanlardaki M3 AML'ye benzer ekilde retinoik asit tedavisine cevap veren bir AML'nin geli imiyle sonuclanir.
* Herediter genetik faktorler
 * Bolum 8'de incelendigi gibi Bloom sendromu, Fanconi anemisi ve ataksi telenjiektazi gibi genetik instabiliteye yol acan genetik hastaligi olan ki ilerde akut losemi geli im riskinde arti vardir85. Ayrica Down sendromu (trizomi 21) ve norofibromatozis tip I'de cocukluk cagi losemileri insidansinda arti vardir.
* Virusler ve cevresel ajanlar
* Uc virua, HTLV-1, EBV ve insan herpes virus 8 etken ajanlar olarak bilinmektedir. Viral ajanlarla olu an transformasyonun muhtemel mekanizmalari Bolum 7 ve 8'de incelenmi tir.
* Birkac cevresel etken lenfoid neoplazmlara yatkinlik olu turan kronik bir immun stimulasyona neden olur. En iyi bilinen beraberlikler Helicobacter pylori ile mide marjinal zon lenfomasi37 ve glutene duyarli enteropati ile intestinal T hucre lenfomasidir86.
* Iyatrojenik faktorler
* Paradoks olarak, kanser tedavisinde kullanilan radyoterapi ve ce itli kemoterapi ekilleri MDS, AML ve HDL gibi hematolenfoid neoplazmlarin geli im riskini artirirlar. Bu ili kinin iyonize radyasyonun ve kemoterapotik ilaclarin hematolenfoid onculer uzerindeki mutajenik etkilerine dayandigina inanilir.

Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas



Dalak


NORMAL DALAK
Lenf nodulleri gibi dola im sistemi olan dalak, lenfoid sisteme ait bir organdir. Fonksiyonlari arasinda kanin hasarli eritrositer ve partikuller gibi tum yabanci maddelerden temizlenmesi ve tum kan yoluyla gelen antijenlere kar i immun cevabin geli tirilmesi bulunur. Bu fonksiyonlar icin mukemmel olarak bicimlendirilmi dalak kirmizi pulpasindaki mononukleer fagositler ve beyaz pulpasindaki lenfoid hucreler icin en buyuk depodur. Normal olarak eri kinlerdeki dalak 150 gram agirlik, 12 cm boy, 7 cm geni lik ve 3 cm kalinliktadir. Parlak gri renkli ince bir bag dokusu kapsulu bulunur ve bunun altindan parcalanabilir dalak parankim elemanlari kirmizi renkte gorunur. Dalagin kesit yuzu beyaz pulpayi olu turan splenik veya Malphigi follikulleriyle gri noktali bir gorunumdedir. Uc boyutlu yapida bu beyaz pulpa arterler etrafinda bir lenfoid hucre tabakasi olu turur; bu lenfatik kilif buyuk dallar etrafinda daha kalindir ve damarlar kuculdukce incelir. Bu yapilardan herhangi birinin enine kesitinde bir santral arter etrafina eksantrik olarak yerle mi periarteriyoler lenfatik kilif olarak bilinen bir T lenfosit halkasi bulunur. Araliklarla bu lenfatik kilif genellikle arteriyolun bir tarafina dogru geni leyerek esas olarak B lenfositlerin yer aldigi lenfoid nodulleri meydana getirir (Resim 15-38). Antijenik uyari sonucu bu B hucre sahalarinda tipik germinal merkezler ortaya cikar. Ba langicta ince bir lenfosit tabakasiyla sarili olan arteriyoller giderek incelir ve lenfosit tabakasi bulunmayan penisili er arteriyoller olarak kirmizi pulpada sonlanir.
Dalagin kirmizi pulpasini cok sayida ince duvarli vaskuler sinuzoidler gecer ve bunlar birbirlerinden dalakkordonlari veya Billroth kordonlari denilen yapilarla ayrilirlar. Sinuzoidlerin do eyici endoteli acik ya da devamsiz tiptedir ve kan hucrelerinin sinuzoidlerle kordonlar arasinda geci ine izin verir. Dalak kordonlari sunger gibidir ve uzun dendritik uzantilariyla birbirlerine gev ek bir ekilde tutunarak iclerinden gecen kani fiziksel ve fonksiyonel olarak filtre eden bir makrofaj labirenti olu tururlar.
Kirmizi pulpadan gecen kanin iki yolla splenik venlere ula tigi du unulur87. Kapiller akimin bir kismi dalak kordonlarina dogru olur ve giderek filtrasyona ugrayarak cevredeki dalak sinuzoidlerine oradan da venlere ula ir; fonksiyonel olarak yava olan bu dola ima acik dola im adi verilir. Diger yol arada dalak kordonlarindan geci in olmadigi kapillerlerden splenik venlere dogrudan geci eklindedir. Bu kapali dola im daha hizlidir. Halen gecerli goru lere gore dalaga giren kanin sadece kucuk bir kismi acik yola girer. Neyse ki bir gun icinde dola imda bulunan kanin tamami splenik kordonlardan gecerek son derece hassas ve etkili fagositik makrofajlarla kar i kar iya gelir.
Dalagin en anatomik hastaliklari bazi sistemik hastaliklara sekonderdir ve bu yuzden de normal dalak fonksiyonlariyla ilgilidirler. Bu hastaliklar dort gruba ayrilabilir:
  1. Kandan istenmeyen elemanlarin filtre edilmesi splenik kordonlarda fagositozla olur ve dalagin en onemli fonksiyonudur88. Tum alyuvarlarin hergun yakla ik olarak 1/120'si retikuloendotelyal sistemde fagositozla ortadan kaldirilir. Bu, 70 kg'lik bir eri kin icin her gun yakla ik 2x1011 alyuvarin ortadan kaldirilmasi demektir ve bunun yakla ik yarisi dalak makrofajlarinca fagosite edilir. Dalak fagositleri ayrica hasarli eritrosit ve lokositleri "toplama"da ve yabanci antikorlarla kapli eritrositleri, veya ce itli anemilerde (herediter sferositoz ve orak hucrel anemi gibi) anormal eritrositleri ayiklamada da son derece yeteneklidirler. Daha once bahsedildigi gibi (Bolum 14) kirmizi kureler dalaktaki kordonlardan sinuzoidlere gecerken ileri derecede deformasyona ugrarlar. Ce itli hemolitik anemilerde eritrosit membraninin azalan plastisitesi anormal eritrositlerin kordonlar icinde takilmasina ve daha sonra da makrofajlar tarafindan ortadan kaldirilmasina yol acar. Dalak makrofajlari eritrositlerin ortadan kaldirmalarinin yani sira Heinz cisimcikleri gibi inkluzlonlari olan eritrositleri de hucreye hasar vermeden lezyonu cikaracak ekilde "isirabilirler". Fagositik hucreler ayrica kandaki bakteri, hucre artiklari ve dogu tan gelen bazi metabolizma bozukluklarindan (Gaucher hastaligi, Niemann Pick hastaligi) kaynaklanan anormal makromolekulleri de ayiklayabilirler.
  2. Dalak immun sistemin major bir sekonder organidir. Periarteriyoler lenfatik kiliftaki retikuler ag antijenleri yakalayarak, etkin lenfositlerle kar i kar iya gelmelerini temin eder.
  3. Dalak bir lenforetikuler, bazan da hematopoetik hucre kaynagidir. Normalde dogumdan once dalakta kan yapimi azalir fakat iddetli anemi gibi durumlarda tekrar dalakta hematopoez aktive olabilir.
  4. Zengindamarlanmasi ve fagositik fonksiyonu nedeniyle dalak bir yedek havuzu ve depo yeri olarak da fonksiyon gorur. Insanda normal olarak dalak sadece 30-40 ml eritrosit tutabilir fakat splenomegalide bu miktar cok artar. Norma dalak vucuttaki plateletlerin %30-40 kadarini depolar. Splenomegalide bu platelet deposu bariz olarak geni ler ve bazan toplam platelet miktarinin %80-90'ina ula abilir. Benzer ekilde, buyumu dalak yeterli miktarda beyaz kureyi de tutarak lokopeni ula tirabilir.
Tumbu fonksiyonlara bakildiginda dalagin cok ce itli sistemik hastaliklardan etkilenmesi a irtici degildir. Mononukleer fagositik sistemin en buyuk birimi olarak dalak tum sistemik inflamasyonlardan, yaygin hematopoetik hastaliklardan ve bircok metabolik bozukluktan etkilenir. Dalak, nadiren primer hastalik bolgesi olur. Sistemik bir hastalikta dalak tutuldugu zaman genellikle dalakta buyume olur ve bu nedenle splenomegali dalak hastaliklarinin en onemli bulgusudur.


SPLENOMEGALI
Dalak buyuklugu altta yatan bir hastalik icin onemli bir tani kriteri olabilir fakat bu durumun kendisi de sorun olu turabilir. Dalak yeterince buyudugunde, karin sol ust kadraninda dolgunluk hissi verir ve mideye baski yaptigindan yemek sonrasi rahatsizlik olu turur. Ayrica dalagin depo fonksiyonu onemli miktarda kan elemaninin sekestrasyonuna yol acabilir ve (1) splenomegali, (2) kanin hucresel elemanlarindan biri veya birkacinin azalmasina yol acarak anemi, lokopeni, trombositopeniye ya da burlarin kombinasyonuna neden olma ve beraberinde eksik hucrenin kemik iligindeki onculerinde artma ve (3) kandaki sitopeni(ler)in splenektomiyle duzelmesi, bulgu uclusuyle karakterize hipersplenizm olarak bilinen bir sendroma yol acar. Bu sendromun nedeni tam olarak blinmemektedir fakat artan hucre sekestrasyonu ve daha sonra dalak makrofajlarinin olu turdugu hucre lizisinin arti i sitopenilerin en muhtemel nedeni olarak gorunmektedir.
Tablo 15-10'da splenomegaliyle seyreden hastaliklar listelenmi tir. Tum durumlardaki splenomegali ilgili konularda incelenmi tir. Burada geriye kalan birkac konu incelenecektir.

Tablo 15-10. SPLENOMEGALI ILE BIRLIKTE GIDEN HASTALIKLAR

Enfeksiyonlar
Nonspesifik splenit Enfeksiyoz mononukleoz
Tuberkuloz Tifo
Brusellozis Sitomegalovirus
Sifiliz Sitma
Histoplazmozis Toksoplazmozis
Kala-azar Tripanozomiazis
istozomiazis Leishmaniasis
Ekinokokkozis

Portal Hipertansiyona Bagli Konjestif Durumlar


Karaciger sirozu
Portal veya splenik ven trombozu
Kalp yetmezligi



Lenfohematojen Hastaliklar

Hodgkin hastaligi Hodgkin di i lenfoma/losemi
Multipl myelom Myeloproliferatif hastaliklar
Hemolitik anemiler Trombositopenik purpura



Immunolojik-Inflamatuar Durumlar

Romatoid artrit
Sistemik lupus eritematozus

Depo Hastaliklari

Gaucher hastaligi
Niemann Pick hastaligi
Mukopolisakkaridozlar

Diger Hastaliklar

Amiloidoz
Primer neoplazm ve kistler
Sekonder neoplazmlar



Nonspesifik Akut Splenit
Bazan akut splenik tumor de denilen dalak buyumesi kan yoluyla geli en herhangi bir enfeksiyonda gorulebilir. Bu enfeksiyonlardaki nonspesifik splenik reaksiyon sadece mikrobiyolojik ajanlarin kendilerinden degil ayni zamanda inflamatuar hastaligin urunlerinden de kaynaklanir.


MORFOLOJI.
Dalak buyuk (200-400 grama kadar) ve yumu aktir. Dalak parankimi kesit yapildiginda di ari akacak kadar yumu ak olur. Mikroskopik olarak en onemli degi iklik kirmizi pulpanin akut konjesyonudur ve bazan bu durum lenfoid follikulleri silecek kadar iddetli olabilir. Tum beyaz ve kirmizi p;ulpa sahalarinda notrofil, plazma hucreleri ve bazan da eozinofil infiltrasyonu gorulur. Bazan, ozellikle etken hemolitik bir streptokok oldugu zaman dalaktaki follikul merkezlerinde de akut nekroz geli ir. Nadiren de apse olu umu gorulur.


Konjestif Splenomegali
Inatci veya kronik venoz konjesyon konjestif splenomegali olarak isimlendirilen dalak buyumesine neden olur. Venoz konjesyon sistemik olabilir, portal venoz dola imin bozulmasindan veya portal ya da splenik venlerin tikayici venoz hastaliklarindan kaynaklanabilir. Tum bu hastaliklar, sonucta portal veya splenik ven hipertansiyonuna neden olurlar. Trikuspit veya pulmoner kapak hastaliklarinda veya kronik kor pulmonale ya da sol kalp yetmezliginden sonra geli en, kalbin sag tarafini ilgilendiren kalp yetmezliklerinde sistemik veya santral venoz konjesyon olu ur. Bu gibi sistemik pasif konjesyonlar dalakta 500 grami nadiren gecen orta derecede bir buyumeye neden olur.
Bariz konjestif spenomegalinin sik rastlanan tek nedeni karaciger sirozunun ce itli ekilleridir. Alkolik sirozun diffuz fibrotik skarla masi ve pigment sirozu en a iri dalak buyumesi yapan nedenlerindendir. Sirozun diger ekillerinde splenomegali daha seyrektir.
Konjestif splenomegali ekstrahepatik portal ven veya splenik venin tikanmasindan da kaynaklanabilir. Venoz tikaniklik genellikle bazi intrahepatik obstruktif hastaliklara e lik eden veya peritoneal enfeksiyonlar sonrasinda oldugu gibi portal venin inflamatuar olaylariyla (pylephlebitis) ba latilan spontan portayl ven trombozuna bagli olabilir. Mide ve pankreas karsinomu gibi kom u organ lezyonlarinin basisi sonrasinda splenik venin kendisinde de tromboz geli ebilir.


MORFOLOJI.
Uzun suren konjestif splenomegali dalakta bariz buyumeye (100 gram uzeri) yol acar; organ serttir ve bu sertlik konjesyon suresi uzadikca artar. Agirlik 5000 grama ula abilir. Kapsul kalinla abilir fakat ba ka bir neden olmadikca fibrozdur. Kesit yuzu etsi bir gorunum alir ve fibrozisin derecesine gore koyu kirmizidan gri-kirmiziya kadar degi en renklerde olur. Malphigi korpuskulleri cogu kez belirsizdir. MIkroskopik olarak, erken donemlerde kirmizi pulpa alyuvarlarla dolar fakat zamanla daha fibroz ve hucresel bir hal alir. Artan portal venoz basinc sinuzoidlerin bazal membranlarinda kollajen birikimine neden olur ve sinuzoidler duvarlarindaki rijidite nedeniyle geni lemi gorunurler. Sonucta ortaya cikan kordonlardan sinuzoidlere yetersiz kan aki i kan hucrelerinin kordal makrofajlarla kar ila ma suresini uzatarak a iri yikima (hipersplenizm) neden olur89. Histiyositler icinde hemosiderin birikimiyle birlikte eski veya yeni kanama odaklari bulunabilir. Bu fokal kanamalarin organizasyonu, bag doku ve elastik fibriller icinde demir ve kalsiyum tuzlarinin cokmesinden olu an Gamna Gandy nodullerinin ortaya cikmasina yol acar.


Splenik Infarktlar
Dalak infarktlari oldukca sik lezyonlardir. Ana splenik arter veya dallarindan herhangi birinin tikanmasi hemen daima kalpten kaynaklanan bir emboli nedeniyle olur. Dalak, bobrekler ve beyinle birlikte sistemik embolinin en sik goruldugu yerlerden biridir. Infarktlar kucuk veya buyuk, tek veya cok sayida olabilir ve bazan tum organi tutar. Infarktlar genellikle soluk, anemik tipte olurlar. Kalbin sol tarafindaki kapaklarda infektif endokardit oldugunda septik infarktlara yol acarlar.


MORFOLOJI.
Infarktlar karakterstik olarak soluk ve ucgen bicimlidir, tabanlari kapsule donuktur ve buradaki kapsul siklikla bir fibrin tabakasiyla ortulu olur (Resim 15-39). Septik infarktus, a kar supuratif nekroz geli imiyle bu tabloyu degi tirir. Bu septik infarktlarin iyile mesi sirasinda buyuk ve cevreden cokuk skarlar geli ebilir.


NEOPLAZMLAR


Lenfohematopoetik sistem tumorleri di inda dalagin neoplastik tutulumu nadirdir. Dalakta tumor oldugu zaman splenomegali geli ir. Dalakta u benign tumorler ortaya cikabilir: fibromlar, osteomlar, kondromlar, lenfanjiyomlar ve hemanjiyomlar. Bunlardan en sik gorulenleri son ikisidir ve cogunlukla kavernoz tipte olurlar. Hemanjiyomlarin bazilarini neoplazmdan cok hamartom olarak siniflamak daha dogru olur. Daha once de bahsedildigi gibi ce itli losemi ve lenfomalarda dalak tutulumu gorulur.


KONJENITAL ANOMALILER


Dalagin hic olmamasi nadirdir ve genellikle situs inversus ve kalp malformasyonlari gibi diger konjenital anormalliklere e lik eder. Hipoplazi daha sik bir bulgudur.
Aksesuar dalaklar (spleniculi) daha siktir ve postmortem incelemelerin be ila ucte birinde tek ya da birden cok sayida tesbit edilirler. Genellikle histolojik ve fonksiyonel olarak normal dalaga e deger yapida, ce itli uyarilara ayni ekilde cevap veren kucuk yuvarlak yapilardir. Daha cok pankreas kuyrugu veya gastrosplenik ligamentte bulunurlar fakat bazan omentum, ince ve kalin barsak mezenterlerinde de yerle ebilirler. Aksesuar dalaklarin klinik onemi buyuktur. Herediter sferositoz, trombositopenik purpura ve hipersplenizm gibi bazi hematolojik hastaliklarda splenektomi standart tedavi eklidir. Eger bu tedavi sirasinda buyuk bir aksesuardalak gozden kacirilirsa esas dalagin cikarilmasinin bir faydasi olmayabilir.


RUPTUR

Dalak yirtilmasi genellikle carpmalar ya da iddetli kunt travmalar sonucu ortaya cikar. Daha nadiren, gorunur bir travma olmaksizin da ortaya cikabilir; bu olay spontan ruptur olarak bilinir. Klinik acidan normal bir dalak asla spontan rupture ugramaz. Travmatik olmayan tum rupturlerde temeli organdaki buyume veya zayiflamaya dayanan bir durumun varligindan uphelenilmelidir. Spontan ruptur en cok infeksiyoz mononukleoz, sitma, tifo, losemi ve ba ka akut splenit durumlarinda ortaya cikar. Genellikle rupturu a iri, bazan massif intraabdominal kanama takip eder. Bu durum genellikle kan kaybi ve ok nedeniyle olume neden olacagindan tedavi icin splenektomi uygulanir.
Doc.Dr. Olgun KONTAS Erciyes Universitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali- KAYSERI
http://www.angelfire.com.ok/okontas