PSC - Colangite Esclerosante Primária
INTRODUÇÃO
A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença colestática crônica, caracterizada por inflamação e fibrose obliterante progressivas das vias biliares intra-hepática e extra-hepática, evoluindo até o óbito por cirrose biliar secundária, insuficiência hepática ou colangiocarcinoma (1). A etiologia permanece desconhecida, porém diversas evidências apontam para o envolvimento do sistema imune na sua gênese. Dentre estas temos a alta prevalência de doenças inflamatórias intestinais em doentes com CEP (2); a forte associação com os HLA-B8, -DR3, -DR2, -Dw2, e especialmente -DR52a (3); a evidência de envolvimento da imunidade celular (4); a expressão anômala de potenciais auto-antígenos em epitélio biliar (5); e a presença de um específico auto-anticorpo anti-citoplasma do neutrófilo com padrão peri-nuclear (pANCA) (6). A despeito de avanços no conhecimento de sua etiopatogenia, ainda não há tratamento clínico ou cirúrgico eficaz, sendo o transplante hepático a única terapia de comprovado sucesso na CEP (7). Neste artigo, abordaremos os aspectos históricos, epidemiológicos, clínicos e prognósticos, diagnósticos; e os tratamento propostos na CEP.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Embora o primeiro relato de um paciente com CEP tenha sido há mais de um século (8), a doença permaneceu uma raridade médica durante os próximos 100 anos. Alguns relatos de casos isolados foram publicados, sempre com o diagnóstico sendo cirúrgico ou anatomo-patológico (9-11). Em 1927, Miller cunhou o termo "estenose biliar benigna" e sugeriu que esta fosse uma entidade nosológica específica (12). Na década de 60 surgiram as primeiras grandes revisões da literatura, porém apenas poucas dezenas de casos haviam sido identificados (13,14). Em uma destas séries os autores concluiram que a exploração cirúrgica das vias biliares era o único meio de se diagnosticar a CEP (15).
A associação da CEP com a retocolite ulcerativa (RCU) também foi motivo de debate por muito tempo após o relato original da associação de RCU e hepatite difusa feito por Lister em 1899 (16). Esta associação foi veementemente combatida (17,18) e, apesar de diversos relatos de casos associando RCU a doenças hepáticas (19-26) a confusão em relação a esta associação era enorme. Expressões como pericolangite (24), hepatite interlobular (27) e triadite (23) foram propostos. A associação só foi finalmente estabelecida após a publicação de uma série de 42 casos de CEP, onde 12 pacientes tinham RCU (28).
O advento da colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) na década de 70 permitiu que um maior número de casos fosse identificado. Mais importante, a nomenclatura histológica foi padronizada (29). Finalmente, Chapman et al. (2) e Wiesner et al. (30) publicaram duas grandes séries que estabeleceram as caracteristicas clinico-patológicas da CEP como hoje a conhecemos tais como a alta frequência de RCU e a rara associação com a doença de Crohn, predominância em homens, curso clínico variável, IgM elevada, alterações na CPER e, pela primeira vez, a identificação de pacientes assintomáticos.
EPIDEMIOLOGIA
A CEP está fortemente associada às doenças inflamatórias intestinais, especialmente com a colite ulcerativa (RCU) (2) que pode estar presente em até 100% dos casos quando a colonoscopia for realizada sistematicamente em todos os pacientes (31,32). A doença de Crohn é menos freqüente, estando presente em 4-14% dos pacientes com CEP (33). Por outro lado, a prevalência de CEP em pacientes com RCU é baixa, tendo sido recentemente reportada em torno de 2% (34,35). Em um centro de referência para tratamento de doenças inflamatórias intestinais a prevalência de CEP em pacientes com RCU foi de 29%, claramente demonstrando um viés de seleção (36). Resultados conflitantes vieram de um estudo multicêntrico Espanhol, onde RCU foi detectada em apenas 44.2% dos pacientes (37). Esta baixa prevalência pode ser explicada por diferenças étnicas, ou pela baixa utilização da colonoscopia neste estudo. No entanto, este foi o primeiro relato de incidência e prevalência de CEP em uma população definida. A incidência de CEP subiu de 0,16 para 0,68 casos por milhão, e a prevalência de 0,78 para 2,24 casos por milhão, de 1978 para 1988, respectivamente. Este aumento de incidência e prevalência certamente reflete uma maior atenção ao diagnóstico, e o uso mais rotineiro da CPER.
A real prevalência de CEP pode ainda estar subestimada, principalmente por causa da entidade "CEP de pequenos ductos" (38). Este termo define a presença de alterações histológicas outrora descritas como pericolangite (24) em pacientes com CPER normal. Alguns destes pacientes apresentarão evolutivamente alterações na CPER consistentes com CEP. Portanto a CEP de pequenos ductos deve ser considerada como uma forma variante dentro do espectro da CEP. Esta nomenclatura ainda é confusa, pois o grupo Norueguês considera que os pacientes apenas com alterações intra-hepáticas à CPER como sendo pacientes portadores de CEP de pequenos ductos (36).
Recentemente, foi sugerido que, a semelhança da RCU, a CEP ocorre com mais freqüência em não fumantes (39-41). Estes resultados devem ser encarados com cautela, pois os grupos são pequenos e maiores séries se fazem necessárias para que se confirme este efeito protetor do fumo.
QUADRO CLÍNICO E PROGNÓSTICO
A CEP afeta comumente homens jovens (relação homem : mulher = 2:1) da 3a à 5a décadas (42), embora seja descrita em crianças (43,44), neonatos (45) e pacientes com mais de 70 anos (46).
O diagnóstico é normalmente feito quando elevações da fosfatase alcalina, ou menos freqüentemente icterícia, em um paciente com RCU levam à realização de uma CPER que diagnostica a CEP. Estes pacientes podem também apresentar elevações de IgM, menos freqüentemente de IgG, e títulos baixos de anticorpos anti-nuclear e anti-músculo liso (2).. Curiosamente, um subgrupo de pacientes com CEP pode apresentar-se com fosfatase alcalina inteiramente normal (47). No momento do diagnóstico a maioria dos pacientes terá tido sintomas por 2 anos (2), mas 10-44% dos pacientes podem ser assintomáticos (33,37,48,49). Sintomas surgirão em até 22% dos pacientes durante o curso da doença. (49). Os sinais e sintomas mais freqüentes são fadiga (69%), prurido (59%), icterícia (69%) e hepatomegalia (69%) (37). A febre e colangite aguda são raras nos doentes não manipulados. Entretanto, no momento do transplante, 44% dos doentes podem ser assintomáticos (33). Pacientes com CEP podem apresentar características clínicas, laboratoriais e até mesmo histológicas semelhantes aos pacientes com hepatite auto-imune (50), o que pode levar a um falso diagnóstico desta última. A presença de litíase biliar, outrora considerada critério de exclusão do diagnóstico de CEP, hoje é considerada parte da história natural da doença (51). Deficiências de vitaminas lipossolúveis são freqüentes na CEP e suplementação destas deve ser rotina no tratamento (52). Os níveis sanguíneos destas vitaminas, porém, retornam ao normal com o transplante hepático (53).
A CEP é uma doença progressiva, e os estudos iniciais indicavam um péssimo prognóstico. O real prognóstico destes pacientes não está claro, porém, num estudo recente a sobrevida em 5 anos foi de 72% (54). No entanto, o prognóstico dos pacientes melhorou, e hoje a sobrevida mediana após o diagnóstico varia de 12 a 21 anos (34,49). Esta melhora provavelmente reflete um diagnóstico mais precoce, haja visto que nada mudou no tratamento destes pacientes antes do transplante hepático. Porém, a presença de CEP piora o prognóstico dos doentes com RCU (34). Mais ainda, displasias e neoplasias epiteliais do colon e reto são mais freqüentes nos pacientes com RCU e CEP do que nos pacientes somente com RCU (55). Pacientes com RCU e CEP têm um maior risco de desenvolvimento de carcinoma de colon (56). No entanto, este risco parece ser relativamente pequeno (57) e pode refletir somente o fato destes pacientes terem RCU de longa duração que pode não ser diagnosticada devido à sua característica habitualmente quiescente (58).
O momento de indicar o transplante hepático é difícil, e diversas equações de prognóstico foram criadas (59-61), sendo recentemente validados em um estudo clínico (62). Em um grande estudo Sueco, idade, bilirrubina e estágio histológico no momento do diagnóstico foram identificados como fatores prognósticos independentes (49). É importante salientar que as equações de prognóstico não são superiores à avaliação clínica quando se trata de indicar o transplante hepático (63).
O colangiocarcinoma é uma complicação grave da CEP, inviabilizando o transplante hepático e piorando demais o prognóstico dos pacientes. A incidência de colangiocarcinoma na CEP é muito alta, variando de 14-28% nas séries mais recentes (33,34,36,49,63). O diagnóstico é muito difícil, e não é feito em um grande número de casos. Uma eqüação utilizando níveis séricos de CA 19-9 e CEA identificaria os pacientes com CEP que desenvolveram colangiocarcinoma (64). Sua utilidade precisa, porém, ser confirmada em estudos prospectivos. Aparentemente, níveis elevados de CEA na bile estariam diretamente correlacionados com o desenvolvimento de colangiocarcinoma (65). A expressão da forma mutante da proteina tumoral p53 foi detectada em biópsias hepáticas de pacientes com CEP e colangiocarcinoma, inclusive em epitélio biliar em áreas não afetadas pelo tumor (66). Talvez num futuro recente a coloração imunohistoquímica para p53 venha a ser rotineiramente utilizada nos pacientes com CEP, e sua detecção em epitélio biliar contra-indicaria o transplante hepático.
No entanto, o diagnóstico de colangiocarcinoma inviabiliza o transplante hepático. Mais importante, portanto, seria indentificar os pacientes de risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma, e nestes indicar precocemente o transplante. Pacientes com escore elevado no modelo prognóstico da Clínica Mayo (61) teriam um alto risco de desenvolver colangiocarcinoma (67). A presença de displasia de epitélio biliar foi detectada em pacientes com CEP e colangiocarcinoma até 18 meses antes do aparecimento do tumor (68). Em outro estudo, o desenvolvimento de colangiocarcinoma foi mais freqüente em pacientes com CEP e displasia de epitélio colônico (55). Talvez, nos pacientes com alto escore no índice de prognóstico, displasia biliar ou colônica, devamos indicar o transplante hepático mais precocemente em face do alto risco de desenvolverem colangiocarcinoma.
DIAGNÓSTICO
A CPER é o "gold-standard" para o diagnóstico de CEP, e deve ser utilizada em todos os pacientes em que se suspeita da doença. No entanto, achados falso-positivos podem ser vistos em pacientes com cirrose, hepatocarcinoma, doença policística do fígado, necrose hepática submaciça, amiloidose, carcinomas metastáticos, trombose de veia porta, e infiltração hepática por leucemias/linfomas (69). Embora seja o teste diagnóstico fundamental na CEP, o valor prognóstico da CPER ainda é altamente discutível (54,70). A ultrassonografia abdominal, tomografia computadorizada e a colangiografia por ressonância magnética não têm ainda valor diagnóstico na CEP, mas podem ser utilizadas no acompanhamento evolutivo destes doentes.
A biópsia hepática não é específica, mas é de fundamental importância no estadiamento histológico da CEP (71). No entanto, erros de amostragem são freqüentes devido à característica focal da CEP. Num estudo recente, em pares de biópsias obtidos através da introdução da agulha duas vezes pelo mesmo orifício cutâneo, discrepâncias diagnósticas foram detectadas em até 71% dos casos, inclusive a falha de detecção de cirrose biliar em 37% dos pares analisados (72). Portanto, sempre que possível, devemos obter biópsias pareadas nos pacientes com CEP. Finalmente, é importante salientar que o termo pericolangite não deve mais ser utilizado (29).
TRATAMENTO CLÍNICO
A terapia ideal para a CEP deveria melhorar os sintomas, prolongar a sobrevida, adiar o transplante e prevenir o colangiocarcinoma. Infelizmente, até o presente momento nenhum tratamento clínico se mostrou eficaz.
Corticóides, seja por via tópica (intra-biliar) (73), seja por via sistêmica (74) não levaram a qualquer benefício e induziram osteoporose acelerada (75). Em um pequeno estudo, pacientes tratados com ciclosporina tiveram melhora da bioquímica hepática, mas a progressão da doença não foi alterada (76). Por causa do acúmulo hepático de cobre, d-penicilamina foi testada, porém não apresentou benefícios e provocou consideráveis efeitos colaterais (77). Azatioprina (78) e colchicina (79) foram totalmente ineficazes. Metotrexate foi ineficaz quando testado em um estudo clínico duplo-cego randomizado (80), e foi associado a efeitos colaterais tóxicos (81). Atualmente considera-se que esta droga não deve ser utilizada para tratar pacientes com CEP.
O ácido ursodeoxicólico (UDCA) tem sido testado em pacientes com CEP. O mecanismo de ação é desconhecido, mas a droga pode ter ação imunomoduladora (82) e colerética (83). Até o presente momento, pacientes com CEP tratados com UDCA têm apresentado melhoras nas provas de função hepática, mas melhoras na CPER e histologia, bem como retardo na evolução para o transplante hepático ou óbito ainda não foram demonstrados (84-86).
Em um excelente estudo controlado e randomizado, Lindor testou doses de UDCA de 13-15 mg/kg em 105 pacientes com CEP (81). Este estudo confirmou que o UDCA é uma droga bem tolerada, e é capaz de melhorar as provas de função hepática. Colangiocarcinoma surgiu em apenas três pacientes no grupo placebo, mas isto foi mais provavelmente um fato casual do que um efeito protetor do UDCA. Entretanto, quando critérios específicos de resposta como progressão para insuficiência hepática e indicação de transplante hepático foram aferidos, UDCA não se mostrou superior ao placebo. Mais ainda, não houve qualquer melhora de estágio histológico nos pacientes usando UDCA quando comparados com os usando placebo.
No entanto, é preciso cautela antes de se afirmar que o UDCA é ineficaz no tratamento da CEP. O estudo de Lindor incluiu um grande número de pacientes com doença em estado avançado, que menos provavelmente responderiam ao UDCA. Mais ainda, o período de acompanhamento do estudo foi curto - 2,2 anos. Portanto, estudos com um maior número de pacientes em estágio inicial da CEP, com acompanhamento mais prolongado, e utilizando doses mais altas de UDCA são necessários antes de se concluir que o UDCA é ineficaz na CEP. Mesmo assim, os resultados deste estudo são desanimadores e o tratamento médico para a CEP permanece obscuro.
No entanto, recentemente foi sugerido que a dose habitual de 10 mg/kg/dia seja aquém da ideal (87), e estudos testando doses de 20 mg/kg/dia, em andamento neste momento em Oxford, sugerem benefícios para a função hepática e melhora histológica (Bansi DS, comunicação pessoal).
Finalmente, um pequeno estudo piloto demonstrou ao final de um ano que o FK-506 (tacrolimus) melhorou as provas de função hepática em pacientes com CEP, embora sem alterar a CPER ou a histologia (88). Este resultado interessante aponta a necessidade de se realizar estudos controlados randomizados com esta droga na CEP.
O prurido que afeta os pacientes com CEP pode ser intenso, e estudos não controlados apontaram benefícios com colestiramina, rifampicina, corticóides e UDCA. Em um estudo controlado, o antagonista do receptor opióide naloxone por via endovenosa foi altamente eficaz no tratamento do prurido da colestase crônica (42). Uma opção ao naloxone seria a droga oral naltrexone. Num estudo piloto recente, ondansetron venoso também foi benéfico no tratamento do prurido de pacientes com CEP (42).
TRATAMENTO ENDOSCÓPICO
A manipulação da via biliar deve ser ao máximo evitada em pacientes com CEP por conta do risco de infecção, e faltam estudos controlados. Em pacientes com deterioração clínica importante é preferível evitar-se procedimentos biliares e indicar o transplante hepático (70). Porém, em alguns casos selecionados com estenose importante do colédoco, alívio dos sintomas pode ser obtido com dilatações, colocações de próteses biliares, ou remoção de cálculos (89). O escovado da estenose de colédoco com análise citológica é mandatório para excluir o colangiocarcinoma.
TRATAMENTO CIRÚRGICO
Embora anastomoses bilio-entéricas tenham melhorado alguns pacientes (90), a manipulação da via biliar pode levar a sepse de difícil controle, e inviabilizar o transplante hepático (91). Cirurgias prévias aumentam as perdas sangüíneas durante o transplante, aumentam o tempo operatório e as complicações pós-transplante (62,92). Ainda mais, os pacientes tratados cirurgicamente apresentam uma sobrevida pior do que os pacientes tratados pelo transplante hepático (62). Portanto, as terapias cirúrgicas devem ser evitadas nos pacientes com CEP (93).
TRANSPLANTE HEPÁTICO
O transplante hepático é o tratamento de escolha para a CEP em estágio terminal, e a CEP é uma das indicações mais freqüentes de transplante dentre hepatopatas crônicos do Reino Unido. O momento de indicar o transplante é difícil, e ainda há muita discordância na literatura. Porém, os resultados são altamente positivos e as séries recentes reportam excelente sobrevida aos cinco anos após o transplante de 72,5% (94), 87,9% (92) e até 89% (62). Portanto, quando a sobrevida prevista por uma das equações de prognóstico for inferior àquela que esperada após um transplante bem sucedido, é chegada a hora de indicar-se o transplante.
O carcinoma de colon foi apontado causa mais freqüente de mortalidade pós-transplante em CEP (92), e colonoscopias seriadas devem ser realizadas nestes pacientes. A presença de doença inflamatória intestinal não afeta o prognóstico pós-transplante, mas está associada com um índice de rejeição aguda de enxerto mais elevado (95).
Finalmente, resta a questão ainda muito debatida da recorrência de CEP pós-transplante. Estenoses biliares intra-hepáticas pós-transplante são mais comumente vistas em pacientes com CEP (96). Em um estudo Britânico em pacientes com CEP pós-tranplante, obstrução biliar e colangite fibrosa foram muito mais freqüentes nestes pacientes do que em controles transplantados por outras causas (97). Porém, mais importante foi o achado neste estudo da típica lesão fibro-obliterante (cicatriz periductal concêntrica em "bulbo de cebola") em 14% dos pacientes com CEP contrastando com 0% nos controles. Achados sugestivos de recorrência de CEP pós-transplante foram também relatados em duas outras séries (95,98). No entanto, achados compatíveis com CEP foram vistos em 3,2% dos pacientes transplantados por doenças que não CEP em uma outra série (99). Portanto, esta questão ainda permanece aberta, e mais séries precisam ser publicadas para que a real magnitude do problema seja conhecida.
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