NEUROBIOLOGÍA DEL ESTRÉS Y LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
En esta Unidad de Investigación estamos estudiando el efecto del estrés en los procesos cognitivos a través de diversos enfoques y planteamientos. Nuestros intereses principales se centran en estudiar tanto la contribución del estrés experimentado durante las experiencias de aprendizaje en el establecimiento de la memoria a largo plazo, como las consecuencias de estar sometido a un estrés (bien sea agudo, o crónico), en las capacidades de aprendizaje, memoria y recuerdo. También investigamos qué papel mediador juegan los glucocorticoides (hormonas liberadas en situaciones estresantes por las glándulas adrenales) en dichos efectos cognitivos del estrés. En el cerebro, evaluamos la implicación de las moléculas de adhesión celular neural en los procesos de plasticidad neural subyacentes a las funciones de aprendizaje y memoria, tanto en situaciones normales, como estresantes. Diversos trabajos de investigación realizados en nuestro laboratorio, en colaboración con el equipo dirigido por la Dra. Carmen Sandi en el EPFL (Suiza) y la Dra. Elisabeth Bock en la Universidad de Copenhaguen (Dinamarca), han puesto de manifiesto que estas moléculas de adhesión celular están implicadas en la remodelación de circuitos que ocurre durante los procesos de aprendizaje y memoria. Asimismo, hemos observado que el estrés produce cambios en la expresión neural de estas moléculas, al tiempo que induce un deterioro en las capacidades cognitivas de los animales. En los últimos años, estamos estudiando el posible efecto terapéutico de la administración del FGL, un péptido mimético de las moléculas de adhesión celular neural para prevenir el daño neural y deterioro cognitivo inducidos por estrés. En cultivos neuronales, este péptido favorece la formación de neuritas, mientras que, in vivo, potencia las capacidades de aprendizaje y memoria en animales de laboratorio. Desde la década de los noventa, en nuestro laboratorio también se ha venido investigando acerca del papel activo que tienen algunos esteroides sexuales, específicamente la dihidrotestosterona (DHT), en la regulación de las poblaciones neuronales durante el desarrollo temprano del sistema nervioso y también durante los procesos neurodegenerativos propios del envejecimiento cerebral. Al respecto, hemos comprobado que el tratamiento postnatal o postpuberal con DHT induce un claro deterioro de la memoria. Además, los animales tratados con el esteroide muestran una atrofia, desestructuración y muerte neuronales en diversas regiones del hipocampo, similares a las que se observan en esta misma estructura inducidas por glucocorticoides. Se sabe, por otra parte, que los neuroesteroides (esteroides de origen central, no de síntesis periférica) representan un papel relevante en los procesos de diferenciación y maduración cerebral y en la sinaptogénesis. En este marco de investigación reciente, se comienza a perfilar una estrecha conexión entre los cambios cerebrales y plasmáticos de determinados neuroesteroides –en tanto que moduladores de la neurotransmisión neural de los sistemas GABAérgico y glutamatérgico- y las alteraciones cognitivas y emocionales propias de los procesos del envejecimiento normal y patológico. Por tanto, pretendemos enfocar con especial atención nuestros estudios a la potencial capacidad de los neuroesteroides como predictores biológicos de los trastornos degenerativos que cursan con déficits de memoria asociados a situaciones de estrés, ansiedad crónica y/o depresión. La detección de niveles hormonales como estrategia de actuación preventiva, y presumiblemente terapéutica desde un punto de vista psicofarmacológico, parece configurarse como una posible tentativa nada despreciable en casos de envejecimiento precoz y en enfermedades neurodegenerativas relacionadas. MIEMBROS DE LA UNIDAD
Post-doctorales:
Becarios
predoctorales:
-
Memorias traumáticas Neurodegeneración: estrés y neuroesteroides - Neuroesteroides, neurodegeneración y envejecimiento: Modulación hormonal de los trastornos neurodegenerativos durante el proceso de envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas. - Estrés postnatal y diferenciación sexual del sistema nervioso y la conducta: Implicación de la dihidrotestosterona y los glucocorticoides en los procesos neurodegenerativos durante el desarrollo temprano y el envejecimiento. Otras
líneas de investigación:
DURACION:
1998-2001 RESUMEN En investigaciones previas hemos demostrado que en la rata hembra la dihidrotestosterona (DHT) desempeña una función activa en la mayor pérdida de neuronas que acontece en este género, con respecto al macho, durante el desarrollo temprano. Por tanto, la DHT está implicada en la regulación de las poblaciones neuronales durante el proceso de organización y diferenciación del sistema nervioso, lo cual afecta consecuentemente tanto a la conducta reproductora como a las tareas complejas de aprendizaje. Por otra parte, el tratamiento con DHT a ratas macho durante el periodo postpuberal P60-75 repercute negativamente sobre el reconocimiento de objetos en ratas macho adultas, lo que denota un claro deterioro en la memoria operativa, deficiencia observada en ancianos y en ratas viejas. Por otra parte, el análisis neurohistológico indica la presencia de desestructuración, atrofia y muerte neuronal, similar a la que se observa en hipocampo inducida por glucocorticoides. El presente proyecto, mediante técnicas inmunocitoquímicas e histoquímicas y conductuales, aborda el estudio de una posible acción coadyuvante de la DHT y los corticosteroides en la rata durante el desarrollo temprano y el envejecimiento. PROYECTO Nº 2: Implicación de la molécula de adhesión celular en las diferencias individuales en las capacidades de aprendizaje. DURACION:
2003-2004 RESUMEN La existencia de importantes diferencias en las capacidades cognitivas entre los individuos de una misma especie es un hecho constatado. Previamente, observamos una gran variabilidad en las capacidades de aprendizaje espacial en ratas. Además, los ‘pobres aprendices’ presentaron posteriormente una mayor densidad sináptica en el hipocampo y niveles más elevados de la molécula de adhesión celular neural (NCAM, en cada una de sus tres isoformas) y de su polisialización (PSA), que los ‘buenos aprendices’. Los objetivos de este proyecto se dirigen a evaluar: (i) si existen diferencias a priori (no reguladas por el aprendizaje) en la expresión de NCAM y PSA-NCAM en el hipocampo en los animales con diferentes capacidades de aprendizaje; y (ii) si NCAM juega un papel crítico en la formación de la memoria para la información espacial adquirida, como efecto general o dependiente de las capacidades de aprendizaje de los animales. Dichos objetivos se abordarán (i) estudiando la expresión de las distintas isoformas de NCAM y PSA en el hipocampo (mediante técnicas de ELISA, Western blot, e inmunohistoquímica) de animales previamente clasificados de acuerdo con su conducta en un test de ansiedad que correlaciona con el rendimiento de los animales en la prueba de aprendizaje espacial; y (ii) evaluando el efecto de la administración intra-hipocampal de compuestos que interfieren con la función de NCAM (péptidos sintéticos) y de PSA (endoneuroaminidasa), en la formación de la memoria espacial en el laberinto acuático. Los resultados tendrán implicaciones para la comprensión de los mecanismos implicados en el diferente rendimiento cognitivo. PROYECTO Nº 3: Mecanismos neurobiológicos implicados en la formación de memorias emocionales y traumáticas. DURACION:
2003-2006 RESUMEN Estudios clínicos en humanos han mostrado que algunas personas expuestas a situaciones de estrés de elevada magnitud, desarrollan síndromes post-estrés en los que las alteraciones cognitivas juegan un papel principal. Por ejemplo, el síndrome de estrés post-traumático se caracteriza, entre otros síntomas conductuales, por inducir importantes perturbaciones en los sistemas de memoria de los individuos. Entre ellas, cabe destacar, la potenciación de respuestas emocionales de miedo ante la re-exposición a estímulos o contextos presentes en el momento del trauma (condicionamiento del miedo) y la amnesia o incapacidad de acceder a información semántica procesada en torno a la ocurrencia de la situación traumática. Estudios previos en animales utilizando el modelo de condicionamiento del miedo al contexto han presentado consistentes evidencias indicativas de que, utillizando distintas intensidades de choque eléctrico durante el condicionamiento, dicha prueba puede servir como modelo animal de memorias ‘emocional’ (0.4 mA) y memoria ‘traumática’ (1 mA). Hemos encontrado evidencias de que una reducción en la polisialización (PSA) de la molécula de adhesión celular neural (NCAM) en el giro dentado del hipocampo, así como un incremento en los niveles de NCAM y L1, podría estar implicada en el establecimiento de los circuitos neurales implicados en la formación de memorias traumáticas. En este proyecto pretendemos explorar los mecanismos neurobiológicos implicados en la formación de memorias emocionales y traumáticas, haciendo un especial énfasis en el papel de las moléculas de adhesión celular, y las implicaciones de la amígdala y los glucocorticoides. Para ello, se realizarán experimentos en ratas macho adultas jóvenes para investigar la modulación, y posible papel, de la expresión de estas moléculas en distintas áreas cerebrales (núcleos de la amígdala, subregiones del hipocampo, corteza prefrontal), a distintos tiempos después de la exposición a modelos conductuales de memorias ‘emocionales’ y ‘traumáticas’. Se estudiará también la posible implicación de la amígdala (núcleo basolateral y central) en los efectos conductuales y moleculares inducidos por la exposición a situaciones ‘emocionales’ y ‘traumáticas’, evaluando también la posible contribución de los receptores de glucocorticoides en esta área cerebral. Asimismo, se evaluará si los factores estudiados en el presente estudio contribuyen a explicar las diferencias individuales existentes en la susceptibilidad a desarrollar memorias traumáticas. Por último, los conocimientos generados por los distintos apartados del proyecto se coordinarán para estudiar la posible aplicabilidad terapéutica de compuestos, que han sido desarrollados para mimetizar o interferir con las funciones de PSA o NCAM, para atenuar el impacto cognitivo inducido por la exposición a situaciones altamente estresantes o traumáticas.
DURACION:
2004-2005
La
exposición continuada a situaciones estresantes o a niveles elevados
de glucocorticoides puede producir un deterioro cognitivo que se relaciona
con el daño neural que estas hormonas producen en el hipocampo,
una estructura cerebral esencial en procesos de aprendizaje y memoria.
Entre los posibles mecanismos subyacentes al daño neuronal inducido
por las hormonas del estrés se ha sugerido la existencia de una
anomalía en la organización de determinadas moléculas
de adhesión celular, dado que estas moléculas juegan un
papel fundamental en procesos de plasticidad sináptica y de supervivencia
neuronal. En estudios previos hemos constatado que, en ratas, el estrés
crónico produce una disminución en la expresión hipocampal
de la molécula de adhesión celular neural (NCAM). Dado que
las NCAM parecen jugar un papel fundamental en los mecanismos neurales
subyacentes a la formación de memoria y al daño neural inducido
por estrés, los objetivos de este proyecto se dirigen a: PUBLICACIONES
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Curso
de Especialista Universitario: Estrés, Deterioro cognitivo y cerebral
y Estrategias Psicológicas de Afrontamiento ENLACES DE INTERÉS: Curso
de especialista universitario: Estrés, Deterioro cognitivo y cerebral
y Estrategias Psicológicas de Afrontamiento Congresos
organizados por la EBBS- (European Brain and Behaviour Society): http://www.ebbs-science.org/ |
