Entrando em serviço com a USAF em 1979, já em 1981 ocorreu o seu batismo de fogo. A Força Aérea Israelense (Heyl Ha'Avir) utilizou oito F-16A para atacar a usina nuclear iraquiana de Osirak. Voando por 1000 km no deserto e utilizando bombas Mark 84 de 907, os F-16 destruiram um alvo, isso menos de um ano após a chegada das primeras aeronaves em Israel. Os israelenses utilizaram o F-16 durante as operações dentro do Vale do Beka'a, obtendo aproximadamente 44 vitórias em combate aéreo contra as aeronáves sírias. Durante essa batalha, um piloto isrelense abateu quatro aeronaves em uma única surtida! Entre 1986 e 1988, o Paquistão e seus F-16 (que havia recentemente adquirido) abateram dois MiG-23, um Su-22 e um Su-25 russos que violaram seu espaço aéreo durante o conflito no Afeganistão. Durante a Guerra do Golfo, os EUA utilizaram 244 aeronaves e realizaram 13.087 surtidas e logo após a Guerra, os F-16 abateram alguma aeronaves iraquianas que violaram a zona de exclusão aérea. Em 1992, um F-16 venezuelano abateu um OV-10 Bronco dos rebeldes durante a tentativa de golpe de estado. Na Bósnia, F-16 pertencentes aos EUA, Turquia e Holanda abateram algumas aeronaves sérvias, sendo que três foram derrubadas por um piloto da USAF em pouco mais de três minutos!

O F-16A/B recebeu o radar AN/APG-66, suíte de aviônicos e equipamentos eletrônicos, plataforma de tiro e de navegação bem mais modernos do que aqueles das versões de ensaio. O piloto conta com um canopí em forma de bolha proporciona uma visão extraordinária para o piloto e um assento ejetável ACES II zero-zero inclinado a 30º. Essa inclinação do assento ajuda o piloto a tolerar as altas cargas g e também a manusear o sidestick que substituiu o usual manche central. O F-16 é equipado com um canhão General Eletric Vulcan M61A1 de 20mm, que tanto pode ser usado em combate aéreo quanto contra alvos em terra. Para missões ar-ar, F-16A/B utiliza os mísseis de curto alcance IR AIM-9 Sidewinder e os que passaram pelo upgrade de radar (F-16A/B Block 15) podem utilizar o míssil de médio alcance BVR AIM-7 Sparrow guiado por radar. Para missões ar-superfície, o F-16A/B pode ser dotado de bombas tipo cluster, guiadas a laser, de queda livre e mísseis Maverick. Os F-16A/B passaram por vários upgrades durante sua vida operacional em vários países, mudanças que vão dos sistemas da aeronave, passam por reforços estruturais, modernização de seus equipamentos defensivos, radar, capacidade de carga de manobra, motorização e de outros ítens, a aeronave sempre mantendo a designação F-16A/B mas adicionadas dos block numbers. Surgiram então, após os upgrades, os F-16A/B Block 5, Block 10, e Block 15, cada um com diferenças já citadas acima. A série seguinte foi a Block 25, mas tinha mudanças mais profundas que as séries anteriores, tanto que foi adotado com a nova designação F-16C (monoposto) e F-16D (biposto). Em armamentos, a maior novidade foi a capacidade de, pela primeira vez numa versão original de fábrica de operar o míssil ar-ar AIM-120 AMRAAM. Enquanto o F-16A/B era otimizado para missões ar-ar, o F-16C/D podia realizar missões ar-ar e ar-terra com alto índice de eficiência. Equipado com o novo radar AN/APG-68, um novo HUD holográfico de grande ângulo, GPS, MFDs e o aumento da capacidade de ECM. Os F-16CG/DG Block 40/42 (Block 40 motor F110-GE-100 e Block 52 motor F100-PW-220) dispõem de um novo controle de vôo, agora digital, capacidade "all weather" obtida, principalmente com a adoção do LANTIRN (Low Altitude Navigation and Targeting Infra-Red for Night). Situados nas laterais da tomada de ar, os dois pods do sistema LANTIRN possuem radar de acompanhamento de terreno e FLIR (pod AAQ-13 de navegação situado à esquerda) e FLIR e designador laser para alvos (pod AAQ-14 de designação de alvos situado à direita). A série atual do F-16 é a Block 50/52. Além da numeração diferente com relação à motorização (50/52), as novidades do F-16CJ/DJ estão na grande melhoria de seus equipamentos internos e seu radar AN/APG-68V(5), capaz de operar em 25 modos ar-ar e ar-superfície, real capacidade LDSD (Look Down/Shot Down), detecção de alvos se aproximando de frente a grandes distâncias que chegam a 296 km (160 mn) e indicação e acompanhamento de alvos de superfície em movimento (SMTI e SMTT). A versão F-16CJ/DJ Block 50/52 etá sendo oferecida para o Programa F/X da FAB. Recentemente a USAF anunciou um contrato com a Lockheed Martin para a implantação do CCIP - Programa de Implementação de Configuração Padronizada - , que entre outros elementos desse programa de modernização permitirá a utilização da nova geração de armas como JDAM e JSOW e mira montada em capacete (HMS), o que permitirá a operação desses F-16 pela USAF até pouco além do ano 2020.