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Após o desastre do vírus inventado por cientistas ( dentre eles o Dr. Willian Birkin - Cientista que injeta o vírus em si próprio na tentativa de sobreviver ao ataque dos soldados da Umbrella que tentam destruir o vírus.) os ratos são contaminados e transmitem o vírus para as pessoas que por sua vez passam por estranhas mutações transformando-se em sanguinários zumbis. Surgem então: Claire - em busca de seu irmão Chris Redfield - e Leon - em seu primeiro dia de trabalho como policial, que se une a Claire na tentativa de evacuar a cidade devido à imensa contaminação dos habitantes de Racoon City. Também aparecem na história: Ada em busca de seu namorado John que trabalha na Umbrella, e Sherry a garotinha que quer ajudar seu pai (Willian Birkin) e que vira uma grande amiga de Claire. Enquanto eles fogem da cidade, em outros locais de Racoon City começa a jornada de Jill (RE3) que já teve participação no RE1 na mansão onde tudo começou. No decorrer de Resident Evil NEMESIS, os soldados da S.T.A.R.S. são eliminados pela experiência chamada Nemesis, uma cobaia que só pensa em se livrar dos sobreviventes da S.T.A.R.S. dentre eles Jill que junto aos soldados da Umbrella deseja resgatar os sobreviventes e eliminar as estranhas criaturas transformadas pelo vírus. Mas nem todos os mercenários da Umbrella querem salvar inocentes e destruir criaturas em mutação, surge um traidor: Nicholai que quer exterminar todos os sobreviventes da Umbrella para ganhar a recompensa sozinho. Ele ferre Mikhail que morre no trem explodindo uma granada contra Nemesis, um fato parecido ocorre no Hospital com outro mercenário. Dependendo de seu desempenho e as opções que você escolhe, o final muda. O jogo possui mais de um final. O jogo possui grande qualidade no gráfico,é um dos maiores nomes de jogos para Playstation e possui muitas cenas chocantes e você leva muitos sustos no decorrer do jogo.

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