СЪДЪРЖАНИЕ:
This free script provided by
Website
Abstraction
Късни усложнения Острото отхвърляне трудно се разграничава от други причини за влошена чернодробна функция като бактериална, вирусна, гъбична инфекция или циклоспоринова токсичност. Лечението с повишаване дозата или добавяне на имуносупресор ( FK-505 ) е успешно в единични случаи. Най - често се налага ретрансплантация. kъм съдържанието Инфекции Специално внимание заслужава Циклоспоринът, тъй като за момента той е основният имуносупресор при трансплантираните. Поддържането на оптимални плазмени нива много често се оказва трудно. От едната страна стоят многобройните му странични ефекти, които предполагат прилагане на разумно ниски дозировки. От другата страна стои рискът за настъпване на отхвърляне, когато дозата се оказва ниска. Трябва да се отчита непредсказуемостта на абсорбцията му в стомашно - чревния тракт, повлияването на плазмените му нива от хранителни съставки, медикаменти, някои биологични течности ( напр. степента на жлъчна екскреция ) или от нивата на серумния холестерол.
МЕДИКАМЕНТИ НАМАЛЯВАЩИ ЦИКЛОСПОРИНОВАТА КОНЦЕНТРАЦИЯ МЕДИКАМЕНТИ ПОВИШАВАЩИ ЦИКЛОСПОРИНОВАТА КОНЦЕНТРАЦИЯ FK- 506 ( тарколимус ) – това е първият медикамент, синтезиран специално за целите на противоотхвърлящата терапия. Достъпен е както за интравенозно, така и за перорално приложение. Средният му полуживот е 8, 7 часа, а механизмът на въздействие върху имунната система е подобен на този на Циклоспорина. Излъчва се основно чрез жлъчката, като едва 1 % от приетата доза се екскретира чрез урината. Метаболизира се в черния дроб, отново чрез цитохром Р-450. Промените в жлъчния ток влияят върху абсорбцията му. При условия на сериозно чернодробно увреждане и холестаза, болните бързо могат да бъдат подложени на токсичните ефекти на Тарколимус. Доколкото е зависим в метаболизирането си от цитохром Р-450, са възможни същите фармакологични взаимодействия и отклонения, както при Циклоспорина.
Страничните му явления са подобни на тези на Циклоспорина. Инхибитори на нуклеотидната синтеза - към тези група принадлежат Azathioprin` ът, Mizoribine и Mycophenolic' овата киселина ( MPA ). Mizoribin намира приложение главно в Япония, докато аналогът на МРА -mycophenolate mofetil ( MMF ) е одобрен за приложение в САЩ като препарат за поддържащо лечение. В по- нови проучвания MMF е демонстрирал намаляване на епизодите на отхвърляне от 40 на 20 %. MMF има по- ниска хепатотоксичност и не предизвикна неутропения в сравнение с азатиоприна. Прилаган е в дози 16- 60 мг / кг.т. разпределени в два приема. Произвежда се в капсули от 250 и 500 мг, както и в сиропирана форма с търговско наименование CellCept (Roche Laboratories ). Извън трансплантологията този препарат е намерил приложение при лечението на псориазис и ревматоиден артрит.
Към втори клас на инхибиторите на нуклеотидната синтеза принадлежат Brequinar ( BQR ) и Leflunomide. Предварителни клинични изпитания показват, че BQR няма съществени предимства пред останалите инхибитори на нуклеотидната синтеза. Други проблеми, появяващи се след чернодробна трансплантация Повишаване на преживяемостта на чернодробно трансплантираните прави актуални проблемите на Хиперлипидемията и Наднорменото тегло. При приблизително 40 % от болните се наблюдава стабилна хиперхолестеролемия, тип 2в хиперлипидемия, или хипертриглицеридемия. Патофизиологията им е комплексна- прилагането на циклоспорин и стероиди, съпровождащи диабет, хронична холестаза, бъбречна дисфункция. Поведението при случаите с тежка хиперлипидемия след трансплантация не се отличава принципно от стандартното. С по-голямо внимание се прилагат медикаментите, повлияващи липидната обмяна в смисъл за възможно повлияване на Цикоспориновия метаболизъм.
По - специален интерес представляват следните усложнения:
2. Малигнени заболявания – на таблицата са представени злокачествените заболявания и честотата на появата им след чернодробна трансплантация. Лимфоми- 57 %
Средният интервал от време за поява на злокачествените тумори след чернодробната трансплантация е 61 месеца. За саркома на Kaposi той е 20 месеца, а за лимфомите е 33. Нараства честотата на кожния рак, което налага извода за необходимостта от намалено UV излагане на трансплантираните и използуване на предпазващи лосиони.
Лимфоми - Честотата на появата им сред чернодробно трансплантираните деца ( 20 % ) е значително по - висока в сравнение с възрастните ( 1- 3 % ). Клиничните им прояви варират в широки граници - от mononucleosis - like синдром, локализиран не-Hodgkin лимфом(NHL), до дифузен, прогресивен, и най - често с фатален изход лимфом. Лимфомите показват най - често екстранодална локализация, имат висока предилекция към мозъка, и често ( в 44 % ) въвличат присадката. Повече от 75 % от децата, развиващи лимфопролиферативно усложнение го изявяват с прояви на горна дихателна обструкция.
Костни заболявания Някои експериментални разработки kъм съдържанието Имунизации:
Някои проучвания показват, че претрансплантационната имунизация срещу варицела се съпровожда с намалена постранплантационна смъртност; за тази атенюирана ваксина все още няма набран достатъчно опит. За сега се препоръчва внимателно изясняване на варицелния имунен статус, като в случай на следтрансплантационен контакт с варицелно болен се прилага профилактично варицела – зостер имуноглобулин.
Антибиотична профилактика: Много, но не всички трансплантационни програми прилагат trimethoprim- sulfamethoxazole като профилактика на Pneumocystis carini. Дадени орално антивирусните и противогъбични препарати се използват от някои центрове в случаите, когато се налага повишаване дозата на имуносупресията ( напр. по време и след лечението на епизод на остро отхвърляне ). Антибиотична профилактика се препоръчва в при инвазивни диагностични манипулации на генито-уринарния, стомашночревния или респираторния тракт, както и при всички по- тежки хирургични интервенции, при тежка гранулоцитопения, при реципиенти с клапно сърдечно заболяване, при контакт с вируса на СПИН или грипния вирус. kъм съдържанието ЦИТОМЕГАЛО ВИРУСЪТ ( CMV ), представител на групата Herpes и до момента остава потенциално най- опасният патоген за чернодробно трансплантираните. Причина за това са следните негови качества: Патогенезата на CMV инфекцията и клиничните й последствия са тясно преплетени с тези на алографното отхвърляне; обвързаността им идва от наличието на имуносупрсивно лечение на фона на освобождаваните при двата процеса лимфокини и растежни фактори. Трансплантираният орган се поразява много по- тежко, отколкото собствения. Резултатът за засегнатия черен дроб може да бъде: а. тежко протичащ хепатит като директна проява на CMV инфекцията; б. взаимодействие между вируса, алографа и имунния отговор с краен резултат имунологично отхвърляне. kъм съдържанието EB- вирусът принадлежи към фамилията херпес вируси и притежава двойноверижен DNA геном. Негови рециптори са CD 21 антигена ( C3d комплементен рецептор) върху В клетъчната повърхност, както и върху епителните клетки на устната лигавица и фаринкса. Причинената от него инфекция има две клинични форми- литична или репликативна и латентна или персистираща. Симптоматична EBV инфекция и лимфопролиферативни заболявания се наблюдават по- често при децата, отколкото при възрастните реципиенти на черен дроб. Инцидентността на EBV серопозитивност в общата популация е следната: 6, 7% за децата по- малки от 1 годишна възраст, до 52 % до 3 годишна възраст, 67 % до 4 годишна възраст и 95 % при възрастните. Следователно, колкото по- млад е реципиентът на черен дроб, толкова по- голяма е при него вероятността за развитие на първична EBV инфекция и по- късно лимфопролиферативно заболяване. Симптоматична EBV инфекция се наблюдава при 19 % от децата, реципиенти на черен дроб, срещу 2, 7 % от възрастните трансплантирани. Това е в пряка връзка с по- високата честота на първична инфекция при децата, в сравнение с възрастните, при които доминира реактивацията на EBV ( по- принцип реактивацията много по- рядко се изявява със симтоматично заболяване ). От значение е и степента на " зрялост " на имунната система при по- малките реципиенти, при които Т клетъчната функция за реагиране срещу EBV и контрол на В - клетъчната пролиферация, е по- ограничена. Първичната EBV инфекция при деца представлява значително по- висок рисков фактор в сравнение с възрастните.
Thank you for visiting my page at Angelfire.
Please come back and visit again!
Имунологични:
Острото отхвърляне на присадката е най - честият следтрансплантационен проблем. Наблюдава се при 40 - 70 % от децата през 1 месец ( най- често между 5 и 15 ден ). Тъй като има наслагване във времето и клиниката на острото и хроничното отхвърляне, за тях се предлагат уточняващите термини: клетъчно ( за острото ) и дуктопенично ( за хроничното ) отхвърляне. По този начин се отразяват и хистологичните им различия. И двете са медиирани от активирането на CD-8 цитотоксичните Т клетки.
Свръхостро отхвърляне- наблюдава се в първите 48 часа след трансплантацията. Свързването на цитотоксичните антитела съм съдовите ендотелни клетки предизвиква тромбоза посредством локална активация на комплемента, както и в резултат на натрупване на Fc рецептор позитивни левкоцити и тромбоцити около антитяло- покритите ендотелни клетки. Това състояние не подлежи на консервативно лечение. Необходима е спешна ретрансплантация. С хистохимични техники е възможно различаването на свръхострото отхвърляне от тромбозите, причинени от недобра хирургическа техника на анастомозирането.
Отхвърляне с бързо прогресиращ ход- наблюдава се между 3-ия – 5-ия постоперативен ден. Дължи се на отлагане на не- комплемент фиксиращи антитела. Те чрез FcR- позитивните лимфоцити ( К клетки ) и моноцитите предизвикват съдово разкъсване и интерстициални хеморагии. Състоянието изисква интензивно прилагане на антилимфоцитарни антитела. Най- често се постига частична обратимост, със склонност към рецидиви, имащи по- тежък ход и в крайна сметка изход в загуба на присадката.
Свръхострото отхвърляне и това, с бързо прогресиращ ход, отразяват имунологичен отговор към антителния вектор, формиращ се в циркулацията по време на трансплантацията или непосредствено след нея.
Като рискови фактори за острото отхвърляне се приемат: 1. Прилагането на двойна, вместо класическата тройна имуносупресивна комбинация ( циклоспорин + имуран + преднизолон ). 2. По- млада възраст. 3. Пълна HLA - DR несъвместимост между донор и реципиент. Епизодите на остро отхвърляне могат да бъдат напълно асимптоматични или да се съпровождат с температура, коремни болки, прояви на портална хипертония (най - често асцит ). Най- сериозен лабораторен аргумент е повишаването на трансаминазите. Окончателното му доказване е хистологично (фиг. 1). В тези случаи се извършват протоколни биопсии на 7 и 14 ден. При наличие на документирано отхвърляне, ежеседмичните биопсии продължават докато два последователни хистологични резултата не потвърдят спиране на процеса.
(фиг.1 ) Хистологичен образ на острото отхвърляне: налице са смесени възпалителни инфилтрати ( мононуклеарни клетки и еозинофили) в порталните пространства; жлъчните каналчета също са поразени, а ендотелът на разклоненията на порталната вена е разрушен и инфилтриран с лимфоцити.
Лечението е с болусна доза на кортикостероиди ( 10 мг / кг.т. ); при кортикорезистентните случаи се прилага FK 506 ( tаcrolimus, prograft ), който е приблизително 100 пъти по- активен от Циклоспорина. Кортикостероидите спират острото отхвърляне в 50- 75 % от случаите, а FK 506 при повече от 90 %. Някои центрове предпочитат прилагането на други имуносупресори като антилимфоцитарния глобулин.
Поведение при епизод на отхвърляне на Университета Pittsburgh-1996 г. Практиката на този център е, да прилага FК- 506 като първичен имуносупресор, наместо Циклоспорин. В случаи на остро отхвърляне се оптимизират поддържащите серумни нива на FK- 506 и се прибавя болусно лечение с Метилпреднизолон. При персистиращо отхвърляне кортикостероидите се дават във висока доза за 5 дни. Случаите със стероидна резистентност се третират за 3- 5 дни с ОКТ-3. Имуран ( 0, 5- 2 мг / кг.т. ) се прилага при болните с данни за рецидивиращи отхвърляния, както и при налагащи се по- ниски дози на FК- 506 заради проявена токсичност към него.
Хронично ( дуктопенично ) отхвърляне - наблюдава се при 5 - 10 % от трансплантираните, най - често между 6 седмица и 6 месец, но се описват и случаи с по - ранна или по - късна изява. Става дума за по - бавен и продължителен процес, при който настъпва деструкция на жлъчните каналчета и облитеративна артериопатия. Наблюдава се постепенно влошаване на чернодробната функция с повишаване на трансаминазите и поява на холестаза. Хистологично степента на възпалителна инфилтрация е по - малка от тази при острото отхвърляне. Това състояние отразява антителни отлагания, даващи характерната картина на " onion- skinning ", дължаща се на хиперплазия на миоцитите или на ендотелна некроза ( фиг. 2 ). Доминира прогресивната деструкция на жлъчните каналикули ( при повече от 50 % от тях ), с постепенното им изчезване ( Vanishig bile duct syndrom ). В допълнение, артериолите се стесняват от субендотелиално натрупване на пенести клетки.
( фиг. 2 )
Болшинството чернодробно трансплантирани ( между 40 и 73 % ) ще имат един или повече епизоди на инфекции. С по- висок риск са тези, при които е налице дисфункция на присадката, получаващите високи дози стероиди поради епизод на отхвърляне или тези, при които трансплантацията е извършена по повод фулминантно чернодробно увреждане. Независимо, че с времето честотата им намалява, опасността от развитие на опортюнистична инфекция остава за цял живот.
Бактериалните са най- чести и поразяват приемущественно коремната кухина, хирургичната рана, белия дроб, кръвното русло. Жлъчните анастомози нерядко са прицелно място на инфекция. В първите дни след операцията най- честото инфекциозно усложнение е бактериалната пневмония. Грам- негативният сепсис се свързва с " жлъчно изтичане " от мястото на анастомозата, чревна перфорация или исхемия на присадката.
По- късно развиващите се опортюнистични инфекции включват легионела, нокардия, туберкулоза и поразяват децата, получаващи по- високи дози имуносупресори.
Гъбичковите инфекции също са обичайни и в преобладаващата част от случаите са Кандидозни. Повлияват се добре от прилагането на Флуконазол или Амфотерицин В. В случаите с тежка хипоксия е необходимо да се подозира Пневмоцистова етиология. Рядко се наблюдва Токсоплазмена инфекция на ЦНС.
Вирусни- Herpes simplex и Varicella zoster инфекциите възникват по правило в рамките на първите 1-3 месеца след трансплантацията и се повлиявата добре от прилагането на ацикловир. СМV и EBV са най- честите вирусни патогени след трансплантация.
Болните, които са били серопозитивни за CMV преди операцията, могат да покажат реактивиране на инфекцията. Тези, които са били серонегативни, могат да бъдат заразени от серопозитивен донорски орган или биопродукти. CMV инфекцията протича по правило по- тежко при пациентите, които са били първоначално серонегативни. Появява се между 2-та и 6-та посттрансплантационна седмица, като най- често поразяваните органи са белите дробове, стомашно- чревния тракт, интра- и екстрахепаталните жлъчни пътища.
Клиничната диагноза е трудна. Симтоматиката варира от леко протичащо вирусно заболяване до фудроянтна, дисеминирана CMV инфекция. Ако е поразена присадката, клиничната и лабораторна находка са много близки до тези на острото отхвърляне. Крайната диагноза може да бъде осъществена чрез бронхоскопия, бронхоалвеоларен лаваж или чернодробна биопсия в зависимост от мястото на инфекция, като се търсят характерните вътреклетъчни включвания. Откриването на ранния антиген на CMV в кръвна проба също може да бъде от полза. С по- висока диагностична стойност е доказването на високи титри на CMV DNA.
В случай на потвърдена или много вероятна диагноза, е необходимо редуциране на имуносупресивната терапия и включване на Ганцикловир ( 5 мг / кг.т. ) за минимум 2 седмици. Този подход е ефективен при 72- 85 % от болните, като нерядко се наблюдава реактивиране на вируса след спиране на лечението. Случаите, които са високорискови, се подлагат на профилактично третиране с антивирусни средства или CMV имунен глобулин, но резултатите от него все още са неясни.
Инфекцията с EBV може да се наблюдава като първична ( приета от позитивен донор ), или като реактивация на преболедувана в миналото. Може да протече с доброкачествената симптоматика на мононуклеоза, или като хепатит. Основната опасност тук идва от високия риск за развитие на лимфопролиферативни заболявания.
Диагнозата се осигурява от серологичната находка. По- достоверни са резултатите от хистохимичнто доказване на специфични за EBV маркери в поразени тъкани ( тонзили ). Възможностите за лечение с антивирусни средства са ограничени.
Значение имат също чревната дължина, расата на трансплантирания, както и типа на транспланттирания орган. В много проучвания е показано, че значителната вариабилност в нивата на Циклоспорина е един основните фактори за възникването на хронично отхвърляне. Всичко това се отчита за класическата, но вече по- стара макроемулсионна форма на Циклоспорина –Sandimmune. Чрез разработената в последните години микроемулсионна формула- Neoral се избягва възможността за влияние върху абсорбцията на Циклоспорина на такива фактори като жлъчна и панкреасна екскреция или вида на приеманата храна. При тези условия може да се очаква, че чрез Neoral’a подходящите серумни нива на Циклоспорина се поддържат по- успешно,с по- голяма сигурност при приемане на по- ниски дози. Препоръчва се преминаването от Sandimmune към Neoral да става в дозово съотношение 1 : 1, като понататъшното мониториране на серумните нива ще определят най- подходящата доза. При някои трансплантирани това предизвиква резки повишения на серумните нива с появи на симптоми като повдигане, стомашни болки и повръщане. При тях е необходимо ежедневно проследяване на серумните нива с последваща корекция на дозата. При повечето случаи обаче проследяването на всеки 4- 7 дни е достатъчно за намирането на най- подходящата доза Neoral.
Особени трудности при дозирането на Циклоспорина възникват при заболявания, съпроводени с диария, повръщане или малабсорбция. В такива случаи се налага временно интравенозното му прилагане.
Циклоспоринът се метаболизира чрез чернодробната цитохромоксидаза Р - 450 и се екскретира с жлъчката. Медикаменти, които индуцират тази система ( напр. фенобарбитала ) водят до намаляване на плазмените му нива. Други лекарства конкурират Циклоспорина при екскрецията му и причиняват обратния ефект.
На таблицата са представени най - често употребяваните медикаменти, които повлияват плазмените нива на Циклоспорина.
Карбамезипин
Фенобарбитал
Фенитоин
Рифампин
Бромокриптин
Дилтиазем
Флуконазол
Итраконазол
Кетоконазол
Метоклопрамид
Верапамил
Гроздето и гроздовия сок могат да предизвикат повишаване на серумните нива на Циклоспорина и по- тази причина трябва да се избягват.
Страничните ефекти от прилагането на Циклоспорина включват нефро и хепатотоксичност, хиперкалиемия, хипомагнезиемия, хипертония, хирзутизъм, невротоксичност. Най - честа е нефротоксичността, която се наблюдава при 80 - 90 % пациентите. При тежко нарушена бъбречна функция може да се наложи намаляване дозата или дори спиране на Циклоспорина. Неврологичните усложнения също са чести и се проявяват с тремор, главоболие, рядко гърчове. Циклоспориновата хепатотоксичност може да създаде трудности при разграничаването й от епизод на отхвърляне на присадката.
Сравнително рядко като странична реакция може да се развие синдром на тромбоцитопотия и микроангиопатична хемолитична анемия, който да доведе до рязко влошаване функцията на алографа. Патогенезата, както поведението в такива случаи е неясно. В някои случаи е постигано обратно развитие след намаляване дозата или спиране на Циклоспорина успоредно с прилагане на Стрептокиназа, Хепарин и плазмафере. Резултатите зависят в голяма степен от ранното доказване на тромбоцитно изчерпване чрез изследване с Indium 111.
Има съобщения, че при трансплантирани Cisaprid, даден в съчетание с еритромицин, флуконазол, итраконазол, миконазол, може да предизвика животозалашваща сърдечна аритмия.
HMG-CoA редуктазните инхибитори ( прилагащи се за лечение на хиперхолестеролемията ) взаимодействуват с имуносупресорите по начин, водещ до рабдомиолиза.
Първоначално Тарколимус е бил използуван като спасително средство при епизоди на отхвърляне, показали резистентност към стероиди. По- късно се налага като имуносупресор от първа линия, с което обогатява възможностите на имуносупресивното лечение за нови терапевтични схеми при разнообразните клинични ситуации на трансплантираните. Предизвиканото от Тарколимус in vitro потискане на лимфоцитната активация е по- голямо от това на Циклоспорина. Такива са и наблюденията in vivo, където FK – 506 превъзхожда в степента на намаляване епизодите на отхвърляне, други посттранплантационни усложнения, с което намалява и стойността на следтрансплантационното проследяване.
Мултицентрични изследвания от САЩ и Европа показват, че болните, третирани с Тарколимус имат с 10 % по- добра преживяемост в сравнение с тези, приемащи Циклоспорин. Инцидентността на остро отхвърляне е по-ниска при Таркулимуса също с 10 %. При трансплантираните, използуващи Тарколимус, необходимостта от прилагане на ОКТ- 3 е значително по-ниска( този факт е много съществен, тъй като лечението с ОКТ- 3 е съпроводено с повишена заболяемост от лимфопролиферативни заболявания ), както е намален и броят на рефрактерните на лечение епизоди на отхвърляне. При деца, третирани с Тарколимус, е възможно както по- бързо намаляване на дозата, така и спиране на стероидите.
Прилагането на FK- 506 е свързано с по- ниски нива на общия и LDL- холестерол в първата посттрансплантационна година.
При трансплантираните, получаващи Циклоспорин или Тарколимус, честотата на възникване на остра или хронична бъбречна недостатъчност, на появата на отклонения в степента на гломерулната филтрация или стойностите на креатинина, е приблизително еднаква.
Независимо, че честотата на възникване на инфекции при трансплантираните, третирани с Тарколимус е еднаква с тези, получаващи Циклоспорин, е ясно, че тежестта им е по- голяма в Тарколимусната група.
Някои проучвания, все още с предварителен характер, показват, че FK- 506 притежава по- голяма невротоксичност в сравнение с Циклоспорина. Същото се отбелязва и по отношение честотата на причинения диабет.
Има съобщения за трудно контролируема хипертония, свързана с Тарколимус при трансплантирани деца, което е наложило преминаване към Циклоспорин.
Северноамериканските центрове, извършващи чернодробна трансплантация при деца предпочитат имуносупресивните схеми с Тарколимус. Изключение правят случаите, трансплантирани за хепатит В или С, както и остро възникваща, тежка невротоксичност, когато предпочитан имуносупресор е Циклоспоринът.
1. Диабет - съобщаваната инцидентност варира между 4 и 20 %. За възникването му освен кортикостероидите, роля играят Циклоспорина и FК - 506, за които е установено, че намаляват инсулиновата секреция. Приблизително 6 % от трансплантираните се нуждаят дълготрайно от инсулиново лечение.
Кожен рак- 15 %
Рак на дебелото черво- 5 %
Сарком на Kaposi- 3 %
Не- Kaposi сарком- 1, 8 %
Рак на шийката на матката- 1 %
Бъбречни тумори- 1 %
Перинеални карциноми- 0, 6 %
С висок риск за развитие на малигнени заболявания са болните третирани с антилимфоцитарни антитела ( антилимфоцитарен глобулин, OKT3), както и тези, които са били серонегативни за EBV инфекция преди трансплантацията.
Потиснатият от агресивната имуносупресия Т клетъчен контрол върху В клетките, улеснява стимулираната от EBV В клетъчна пролиферация. За момента не е известна профилактика за развитието на лимфом. При по- малко напредналите форми известен успех има редуцирането или спирането на имуносупресорното лечение и включването на acyclovir или gancyclovir. Екстранодалните, мултифокалните и ЦНС локализираните лимфоми най- често имат фатален изход. Общата преживяемост е <10 %.
Остеопороза: Хроничните чернодробни заболявания представят достатъчно много причини за развитието й. Към тях след трансплантацията се прибавят кортикостероидите. За атравматични фрактури се съобщава при 22- 38 % от трансплантираните, средно 6 месеца след операцията. Като профилактика се препоръчва достатъчно висок прием на Са.
Костни болки: наблюдават се в първите месеци след трансплантацията и най- често са нощни. Етиологията им е неясна. Могат да се повлияят от калциеви антагонисти.
Аваскуларна некроза: наблюдава се при 5- 7 % от трансплантираните с локализация в коляното и бедрото.
Ретрансплантация – тя се налага при 15 % от децата главно при случаите с тромбоза на чернодробната артерия, хронично отхвърляне на присадката, неотговарящо на лечение остро отхвърляне, жлъчни стриктури, реактивиран вирусен хепатит. Когато се извърши при по- ранно разпознаване на усложнението, болните показват 80 % преживяемост, срещу само 50 %, когато се реализира по спешност.
Различни изследователски центрове се опитват да създадат артифициален черен дроб, които да работи на принципите, прилагани при бъбречната диализа. Най- често се използуват свински хепатоцити, разположени в биореактори, през които се перфузира плазмата на болния. Друг подход е прилагането на кръстосана циркулация на плазмата на болния, с тази на здрав, или ex vivo перфузирането й през свински черен дроб. Starzl е изпитал възможността за имплантиране на маймунски черен дроб при два случая с чернодробна цироза в терминален стадий. Един от болните преживява 70 дни.
Едно популярно описание на разработките на научна група от Единбург за създаване на артифициален черен дроб може да бъде видяно чрез страницата на British Liver Trust.
Правят се опити и за хепатоцелуларна трансплантация, които са базирани на успехите на тъканното инженерство. В тези случаи хепатоцитите се разполагат в биоразграждаеми полимери. Последните служат за временен екстрацелуларен матрикс и същевременно индуцират пролиферацията на чернодробните клетки. Хепатоцитите се имплантират в богато кръвоснабдени области ( мезентериума или тънките черва ). Доскоро този подход, за който се счита, че може да намери приложение при корекция на ензимни дефекти, имаше чисто експериментален характер. През 1998 г. Fox съобщава за хепатоцитна трансплантация при случай със синдрома на Crigler- Najjar I тип. Хепатоцитите са инфузирани в порталната вена и е приложена имуносупресия с Тарколимус и Циклоспорин. Отчетено е повече от двойно понижение на серумния билирубин. Това подобрение е продължило повче от 11 месеца.
Имунизирането срещу Пневмокок, Хепатит А и В е част от претрансплантационната подготовка в много центрове. Някои трансплантирани не са в състояние да покажат антителен отговор след хепатит В ваксиниране. В подобни случаи е опитвано вътрекожно прилагане на ваксина в по-висока доза. Като вероятна причина за липса на антителен отговор се посочва имуносупресивното лечение, което потискайки В клетъчната функция, повлиява и антителната продукция. Няма утвърдено становище колко често трябва да се проследява антителния статус след ваксиниране за хепатит А и В. Предлага се проверката за циркулиращи антитела да се извършва на 3- 5 години.
Стандартните антибиотични схеми могат да включват медикаменти, които повлияват активността и нивата на имуносупресорите. Това налага обмисляне и модифицирането им.
1.Латентност. Един път заразен, болният остава инфектиран за цял живот. Лабораторни маркери за инфецията са циркулиращите антитела (серопозитивност ), като липсват данни за активна репликация. При някои обстоятелства, латентната инфекция може да бъде реактивирана с белези на клинично изявено заболяване. Латентен CMV статус е налице при 60- 90 % от кандидатите за трансплантация.
2.Клетъчна асоциираност. Вирусът е в най- висока степен клетъчно асоцииран, което от една страна означава че инфекцията може да бъде предадена само от клетка към клетка, а от друга, че хуморалният имунен отговор е неефективен. Ключова роля при ликвидиране на инфекцията има клетъчно- медиирания имунитет.
3.Онкогенност. Като херпес- вирус се приема за потенциален онкоген.
Основният начин за разпространяване на инфекцията при трансплантирани болни е предаване на латентно инфектирани клетки от серопозитивен донор на орган или кръвен продукт към реципиента. В 90 % от случаите тези клетки се поселват в присадения орган. Тежестта на клиничните последствия и тяхната честота са значително по- големи, когато източник на инфекцията е дарителския орган, в сравнение с кръвен продукт. Възможността за възникване на симптоматично CMV заболяване е по- голяма, когато реципиентът е серонегативен ( D+ R- трансплант )- първична инфекция; те принадлежат и към групата с най- висок риск за развитие на тежко CMV заболяване. Известна е голямата геномна и антигенна вариабилност на CMV вируса. Най- малко при 50 % от трансплантираните с изявено заболяване, то е резултат на присаждане на серопозитивен орган в серопозитивен реципиент ( D+R+ трансплант )- суперинфекция. Накрая серопозитивните болни могат да реактивират своя собствен вирус, независимо от статуса на техния донор (D?R+)- реактивирана инфекция; рискът за клинична реактивация на серопозитивните болни е изчислен на 10- 20 %, а този при суперинфекция - на 20- 40 %.
Много рядко серонегативните реципиенти няма да бъдат в контакт с CMV в първите пострансплантационни месеци.
При опит за елиминиране на вируса се активират различни цитокини-алфа и гама- интерферон, както и такива с проинфламаторно и имуномодулиращо действие. Чрез тях се изявява индиректният ефект на CMV инфекцията: имуносупресия. Тя увеличава риска от такива патогени като Pneumocystis carinii, Listeria, Aspergillus, както и от развитието на лимфопролиферативни заболявания.
Различни проучвания доказват, че CMV латентността е относително стабилен процес ( за разлика от дуги вируси от Herpes групата като herpes symplex или Epstein- Barr, чиято латентност е нестабилна и непрекъснато се наблюдава реактивацията им ). За да се постигне реактивиране на латентен CMV е необходима активна намеса. Циклоспоринът, FK-506, Рапамицинът и кортикостероидите изглежда не притежават тази способност, за разлика от антилимфоцитарния глобулин и ОКТ-3. Последните стимулират продукцията на Тумор некротизиращ фактор, който от своя страна коствено реактивира мехнизмите на реактивация на латентната CMV инфекция. Ситуацията се променя съществено, когато се постигне активно репликативно състояние на вируса. Тогава Циклоспоринът и FK- 506 са в състояние да потенцират в много висока степен амплифицирането на CМV. Това става чрез блокирането на IL- 2 и последващото въздействие върху антивирусните цитотоксични Т клетки. В " преЦиклоспориновата ера " не са били извесни релапси на CMV инфекцията, докато днес това се наблюдава често. Вероятното обяснение е, че оставащи след антивирусното лечение малки количества от реплициращ се вирус се амплифицират ускорено под въздействието на Циклоспорина или FK- 505 до нива, способни да предизвикат клинично активно заболявне. От значение в тези случаи е и значителното потискане на първичните защитни сили, които при други обстоятелства ( без наличие на имуносупресия ) лесно биха контролирали нискостепенна вирусна репликация.
Директният ефект на CMV, предизвикващ възпалително, инфекциозно заболяване, е добре известен. Днес по- голям интерес представлява изясняването и на вероятното му имуносупресивно действие. Доказателства в това отношение са промените в циркулиращата Т- клетъчна популация, съпътстващите анергия и неутропения, повишеният риск от инфекции с бактериална, гъбична и Пневмоцистова етиология.
Директни клинични ефекти на CMV инфекцията при чернодробно трансплантираните.
Най- често те се наблюдават в 3- 16 посттрансплантационната седмица ( пикова честота 4- 6 седмица ). Началото е неочаквано с общи симптоми като безапетитие, температура, отпадналост, миалгии, атралгии. При много болни основна проява е необяснимата температура, често съпроводена с неутропения, със или без тромбоцитопения и лекостепенно повишение на атипичните лимфоцити ( т.н. CMV синдром ). Клинично изявен хепатит се наблюдава при 50 % от случаите и не може да бъде разграничен от отвърляне на присадката без помощта на биопсията. Съобщават се и случаи за предизвикани стриктури на екстрахепаталните жлъчни пътища.
След чернодробното засягане, най- опасното усложнение на CMV е инфекцията, е пневмонията. При непрофилактираните реципиенти честотата й е 5- 10 %, а смъртността - 50- 75 %. Най- често атакуваните са случаите с първична инфекция ( D+R- ), както и тези, третирани с интензивна имуносупресия за остро отхвърляне без успоредно прилагане на превантивно противовирусно лечение.
Червата също са атакувани с резултат дифузно възпаление, хеморагии, разязвявяния, перфорации, интестинална пневматоза.
Други гастроинтестинални прояви, резултат на възпаление или забавено стомашно изпразване, са езофагит, дуоденит, повръщане, чувство за абдоминално " препълване ", дисфагия. Важно е да се отбележи, че стомашно-чревното въвличане често не се съпровождат от левкопения, тромбоцитопения или други прояви на системна CMV инфекция.
Васкулитният аспект на CMV инфектиране намира отражение в ендометрит, енцефалит, трансверзален миелит, кожен васкулит. Хориоретинитът е късна проява и се отбелязва не по- рано от 6 месеца след трансплантацията.
Релапс на инфекцията- ( дефинира се като поява отново на клинично изявено инфекция в рамките на 6 седмици след приключване на 2 до 3 седмичен курс на лечение на активна инфекция с i.v. Ganciclovir или Foscarnet, довел до изчезване на симптомите, както и на лабораторните данни за активна репликация ). Такива релапси се наблюдават при 10- 20% от претрансплантационно позитивните болни и при 50- 65 % от тези с първично заболяване; те не се дължат на антивирусна резистентност.
Релапсите могат да бъдат идентични и често по- тежко проявени от първата изява на заболяването. Когато не се лекуват достатъчно ефективно и за достатъчно дълъг период от време, те могат да рецидивират многократно.
ЛЕЧЕНИЕ
Ganciclovir е основен антивирусен препарат при доказано CMV заболяване. Той е активен срещу инфекцията in vitro, ефективен е in vivo при ретинит, но е по- малко ефикасен при системна инфекция- напр. пневмония. Интравенозното му прилагане в доза 5 мг / кг.т. два пъти дневно за две- три седмици и до момента е неоспорим принцип. Поради високия риск от релапси много центрове продължават лечението за два до 3 месеца с орален Ganciclovir ( 1 грам 2- 3 пъти дневно ). По- продължителното лечение е особено необходимо при случаите с първична инфекция и при тези, с релапс на заболяването. В най- добрия случай вирусът трябва да изчезне от кръвта преди спирането на интравенозното лечение. При случаи с релапси, или когато инфекцията има животозаплашващ ход ( пневмония, хепатит, тежки стомашно-чревни прояви ) се добавя и anti- CMV хиперимунен глобулин. CMV резистентност към Ganciclovir е съобщавана при болни от СПИН, белодробна или костномозъчна трансплантация, но не и при чернодробно трансплантирани. Ето защо има малък опит от прилагане при тях на Foscarnet, който е много по- токсичен в сравнение с Ganciclovir`а.
При литичната инфекция EBV DNA се "разплита" в линеарна структура, готова за репликация. Започва транскрипция на повече от 100 гена. Между генните продукти, синтезиращи се най- бързо в този цикъл, са : EBV нуклеарният антиген ( EBNA ), лимфоцитно- ориентираният мембранен антиген ( LYDMA ), 16 ранни мембранни антигена, ZEBRA протеините ( важни за литичната трансформация ) и дифузната и ограничената форма на ранния антиген ( EA-D и R ). Вирусният капсиден антиген ( VCA ) и късният мембранен антиген се формират по- късно. VCA ( опаковащ гликопротеин ), е необходим за обгръщане на вирусния геном. In vivo EBV- специфичният човешки лимфоцитен антиген ( HLA ) - ограничава цитотоксичните Т лимфоцити ( Тс ) насочени срещу LYDMA и известно количество EBNA може да бъде открито в кръвта на болните от Мононуклеоза.
При латентната форма ( персистираща инфекция ), вирусният геном съществува като циркулиращ плазмид, имащ ограничена генна експресия, включващ и EBV- закодирано RNA ( EBER ) " съобщение "( messages ). Въпреки, че не е сигурно доколко EBER -1 играе роля при развитието следтрансплантационните лимфопролиферативни заболявания, доказването на EBER- 1 mRNA може да се използува като средство за идентифициране на инфектираните с EBV клетки, както и като ранен маркер за развитието на лимфопролиферативно заболяване.
Освен двете нетранслиращи се рибонуклеинови киселини ( EBER -1 и 2 ), един малък брой от гени се транскриптират по време на латентната EBV инфекция. Това са шестте нуклеарни антигена ( EBNA, 1, 2, 3a, 3b, 3c, LP ), както и три мембранни антигена ( LPM1, LPM2a, LPM2b ) Експресията на тези антигени е важна за поддържането на латентния EBV геном in vivo, както и за трансформирането на В клетките в лимфобластоидно състояние in vitro (лимфобластоидни клетъчни линии ).
Следтрансплантационните лимфопролиферативни заболявания настъпват основно в латентната фаза на инфекцията.
Могат да бъдат идентифицирани най- малко 3 различни форми на латентна инфекция. Интересно е, че EBNA-1 се експресира през всички тях.
Независимо какъв е отключващият механизъм за стимулиране пролиферацията на EBV- инфектираните клетки, той действува успоредно със селективната имуносупресия на Тс лимфоцитите, упражнена чрез медикаментите с антиотхвърлящо действие. Резултатът е, че трансформираните В клетки избягват имунологичния контрол и пролиферират необезспокоявани. Имуносупресията може да повлияе баланса между цитокиновия профил на Th-1 и Th-2 клетките. Резултатът е в относително повишаване на IL-10, за който се знае, че стимулира диференцирането и растежа на В клетките; за него се знае също, че е намиран повишен при чернодробни реципиенти преди клиничното долавяне на лимфопролиферативно заболяване. Това се регистрира по- често при трансплантирани, при които е прилагана високодозова имуносупресия заради епизоди на отхвърляне. При чернодробно трансплантирани деца и симптоматична EBV инфекция, са налице достоверно по- високи нива на Th-2 цитокините ( IL- 4, IL- 5, IL- 10 ), в сравнение с асимптомните пациенти. Накрая, има ограничен брой сведения, които оценяват важността и на СМV - статуса при EBV инфектирани трансплантирани.
Съобщава се , че симптоматични EBV болни с CMV mismatch ( R-/D+ ), които са третирани с високи дози имуносупресори, имат най- висока склонност да развият лимфопролиферативни заболявания. Може би CMV коинфекцията при такива случаи, по- скоро само сигнализира за значително потиснатия имунен статус на тези реципиенти.
Прогресирането от EBV инфекция до лимфопролиферативни заболявания зависи в голяма степен от нивото и комбинацията на прилаганите имуносупресори, а в някои случаи и от антигенната стимулация при HLA несъвпадащ донор. Някои чернодробно трансплантирани развиват лимфопролиферативни заболявания без да са инфектирани с EBV.
Посттрансплантационните лимфопролиферативни заболявания представляват широк спектър от хистологични и имунологични отклонения, граничещи от доброкачествена поликлонална В- клетъчна хиперплазия ( мононуклеозо- подобен синдром ), до моноклонална малигнена лимфома с хромозомни абнормности и генно преустройство. В- клетъчната лимфома по- често не отговаря на химиолечение, но в някои случаи се повлиява от намаляване или спиране на имуносупресията. Разграничаването на доброкачествената реактивна лимфоидна хиперплазия от лимфопролиферативно заболяване е трудно. Важно е хистологичното доказване на В- клетъчна пролиферация, интензивното заличаване на нормалната архитектоника на въвлечената тъкан, със или без атипичност и некроза.( фиг. 3 и 4 )
Фиг. 3 ( hematoxylin & eosin, увеличение Х 400 )- дифузни полиморфни лимфоидни инфилтрати, с лимфоцитоидна, плозмацитоидна и имунобластна находки. Начесто се виждат митози; жлъчните пътища липсват.
Фиг. 4 Имунохистохимичното изследване за EBV е позитивно за неопластични клетки ( стрелката в центъра ).
Има достатъчно доказателства за това, че рискът за развитие на лимфопролиферативни заболявания е много по- висок, а срокът за появата им е по- ранен за чернодробно трансплантираните, поставени на по- мощен имуносупресивен режим. Съобщаваната честота при деца, третирани с Циклоспорин е 2- 4 %, докато при прилагане на FK- 506 тя достига от 4 до 28 %. Редица съобщения показват, че използуването на антилимфоцитни препарати ( ОКТ 3 ) също повишава значително рискът от малигненост. Някои центрове оценяват намаляващия в последните години брой лимфопролиферативни заболявания, като резултат от отказа за интравенозно прилагане на FK- 506, поддържане на по- ниски негови серумни нива, както и с ограничаване използуването на антилимфоцитни препарати.
Симптоми на EBV при чернодробно трансплантираните могат да бъдат: необяснима температура, апатия, енцефалопатия, бронхиална обструкция, обрив, необяснима диария, окултни или масивни кръвоизливи от гастроинтестиналния тракт, лимфаденопатия.
Лимфопролиферативно заболяване може да бъде подозирано при необяснима температура ( при изключена инфекция или епизод на отхвърляне), серологични доказателства за EBV , левкоцитен брой< от 4000, атипични лимфоцити >от 3 %, и в най- голяма степен при откриване на вируса в местата, даващи симптоматика. Екстранодалната локализация се наблюдава в 50 % от случаите, като симптомите, водещи към диагнозата зависят от въвлечения орган или тъкан. Натрупаният до момента опит показва, че когато лимфопролиферативното заболяване въвлича стомашно- чревния тракт, диагнозата е най- често закъсняла ( не рядко едва при изява на перфорация, обструкция или други симптоми на остър корем ). Ето защо при случаи с необяснима диария или стомашно- чревно кървене и данни за EBV инфекция, като най- подходящо се приема провеждането на ендоскопия и биопсия.
При въвличане на горните дихателни пътища, най- често се обхващат тонзилите, аденоидните вегитации, епиглотиса, гласните връзки. Диагнозата в тези случаи е по- ранна, агресивността на заболяването по- нискостепенна, с хистологична находка на полиморфна хиперплазия. Прогнозата при засягане на мозъка или белите дробове е много по- лоша, процесът е подчертано агресивен, а диагнозата обикновенно е забавена. Когато лимфопролиферативно заболяване се развива в трансплантирания черен дроб, то това става подмолно, най- често при наличието на минимална симптоматика, и често незначителни отклонения във функционалните чернодробни проби. По- рядко се наблюдава бързо прогресираща чернодробна дисфунция и иктер.
Лечение
Изходът от лимфопролиферативните усложнения понастоящем е съществено подобрен, главно поради осъзнаване водещото значение за диагнозата на хистологията, както и на значително по- високата степен на подозирането им. Това предполага и по- ранна намеса. Съобщавната в миналото смъртност (80%), днес е снижена до 25 %.
Основен принцип е драстично намаляване на дозата или спиране на имуносупресията. Той е съобразен с проучвания in vitro, които показват, че добавянето на Циклоспорин или OKT3 към серопозитивни Тс култури от EBV инфектирана периферна кръв, води до значима пролиферация на В клетките.
Някои изследвания потвърждават, че Acyclovir инхибира EBV DNA репликация, чрез блокиране на EBV- DNA полимераза. На практика обаче, acyclovir, i.v. ganciclovir и наскоро въведения орален ganciclovir могат да нямат реален ефект върху EBV- предизвиканите лимфопролиферативни заболявания, тъй като те се диагностицират и лекуват основно в латентната, а не в репликативната фаза на инфекцията.
При случаите с локализирано лимфопролиферативно заболяване много добър ефект имат хирургическата резекция, радиолечението.
При генирализираните форми, които не се повлияват от спирането на имуносупресията, са прилагани схемите за лечение на non-Hodgkin лимфомите с комбинация от антитуморни препарати. Степента на повлияване в такива случаи е 25- 33 %.
Като не особенно добри се отчитат резултатите от прилагане на гама интерферон, още повече, че интерферонът потенцира процесите на отхвърляне на алографа.
Минимален ефект е показало и лечението с anti- CD21 и anti- CD24 антитела срещу В- клетъчния повърхностен антиген.
Обещаващи, но все още непотвърдени, са съобщенията за прилагане на донорски левкоцитни инфузии ( цитотоксични Т клетки ), инфузиране на автоложни- лимфокин активирани килърни ( LAK ) клетки, генен трансфер в периферните В лимфоцити на реципиента, IL- 2 активирани периферни кръвни лимфоцити.
Университетът в Stanford прилага следния алгоритъм при лечението на симптоматична EBV инфекция и посттрансплантационните лимфопролиферативни заболявания:
-Ganciclivir- 10 мг / кг.т. i.v. за 6 седмици.
-Намаляване дозата на имуносупресията до изчезване на симптомите или до поява на данни за отхвърляне на алографа ( потвърдено от чернодробна биопсия ).
- При клинично подозрение или при рентгеново или хистологично доказано лимфопролиферативно заболяване имуносупресията се спира, прилага се Ganciclovir и се добавя Cytogam- 200 мг / кг.т. дневно.
Някои болни остават до 6 месеца без имуносупресия- до пълното овладяване на EBV инфекция, респективно лимфопролиферативното заболяване. Най- сериозните последствия на това лечение са неутропенията, съпроводена с остро и хроничното отхвърляне, които се наблюдават при 38,5 %, респективно 80 % от случаите.
В някои случаи с EBV инфекция, само с преминаването на по- мек имуносупресивен режим ( от FK- 506 на Циклоспорин ), се постига овладяването й в рамките на 4 седмици.
Активност на Европейските центрове за чернодробна трансплантация за 1997 г.
( Данните се отнасят към 1 милион население )
